محققان یک کانال یونی سدیم مشترک را برای معکوس کردن درد، با نتایج مثبتی که می تواند منجر به راه حلی غیر اعتیادآور برای درمان درد شود، هدف قرار دادند –

اکثر مردم در مقطعی از زندگی خود درد را تجربه می کنند و موسسه ملی بهداشت تخمین می زند که 100 میلیون نفر در ایالات متحده از درد مزمن رنج می برند. به گفته مؤسسه ملی سوء مصرف مواد، تقریباً 21 تا 29 درصد از بیمارانی که برای درد مزمن مواد افیونی تجویز می‌کنند، از آنها سوء استفاده می‌کنند و 8 تا 12 درصد از افرادی که برای درد مزمن از مواد افیونی استفاده می‌کنند، دچار اختلال مصرف مواد افیونی می‌شوند. در سال 2019، نزدیک به 50000 نفر در ایالات متحده بر اثر مصرف بیش از حد مواد افیونی جان خود را از دست دادند.

راجش خانا، دکترا، دانشیار مدیر درد و اعتیاد جامع علوم بهداشت UArizona گفت: “کشف دارو برای درد مزمن در خط مقدم این تحقیق است و با تلاقی همه گیری کووید-19 و اپیدمی مواد افیونی تقویت می شود.” مرکز، استاد فارماکولوژی در کالج پزشکی UArizona — توسان و عضو موسسه BIO5. “کشف دارو یک فرآیند بسیار دشوار است. آزمایشگاه ما مکانیسم اساسی درد را بررسی کرد، راهی برای متمایز کردن آن از قبل از ما پیدا کرد و ترکیبی را یافت که پتانسیل یک درمان غیرافیونی جدید برای درد را دارد.”

مقاله “هدف گیری انتخابی NaV1.7 از طریق مهار تعامل CRMP2-Ubc9 باعث کاهش درد در جوندگان می شود” امروز در منتشر شد. پزشکی ترجمه علوم.

مکانیسم بیولوژیکی در قلب این تحقیق NaV1.7 است، یک کانال یون سدیم که قبلاً از طریق مطالعات ژنتیکی افراد مبتلا به اختلالات درد نادر با احساس درد مرتبط بود.

سلول‌های عصبی یا نورون‌ها از جریان‌های الکتریکی برای ارسال سیگنال‌ها به مغز و سراسر بدن استفاده می‌کنند و کانال‌های یون سدیم برای توانایی سلول برای تولید آن جریان‌های الکتریکی حیاتی هستند. هنگامی که یک نورون تحریک می‌شود، کانال NaV1.7 باز می‌شود و به یون‌های سدیم با بار مثبت اجازه می‌دهد از غشای سلول عبور کرده و وارد سلول با بار منفی قبلی شوند. تغییر بار در سراسر غشای سلولی جریان الکتریکی ایجاد می کند که تحریک پذیری نورون را افزایش می دهد و مجموعه ای از رویدادها را به حرکت در می آورد که منجر به درد می شود.

از آنجایی که NaV1.7 یک هدف تایید شده توسط انسان برای درد است، تلاش‌های متعددی برای متوقف کردن درد با استفاده از مهارکننده‌های کانال یون سدیم برای مسدود کردن NaV1.7 انجام شده است. هیچ کدام موفق نبوده اند. دکتر خانا و تیمش رویکرد متفاوتی در پیش گرفتند – به جای مسدود کردن NaV1.7، آنها می خواستند به طور غیرمستقیم آن را تنظیم کنند.

این تیم با استفاده از ترکیبی که 194 طراحی و نامگذاری کردند، با موفقیت فعال سازی NaV1.7 را در آزمایشگاه با استفاده از سلول های عصبی از چهار گونه مختلف، از جمله انسان، تنظیم کردند. در مدل های حیوانی، 194 در معکوس کردن درد در شش مدل درد مختلف در هر دو جنس موثر بود.

محققان همچنین دریافتند که 194 همچنین ممکن است با فعال کردن سیستم مواد افیونی درون زا یا طبیعی بدن باعث تسکین درد شود. پس از تولید، اپیوئیدهای درون زا گیرنده هایی را فعال می کنند که تغییرات فیزیولوژیکی مانند تسکین درد ایجاد می کنند. و 194 این کار را بدون ایجاد مشکلات عملکرد حرکتی، رفتارهای افسردگی یا اعتیاد انجام دادند.

در نهایت، دکتر خانا و تیم تیم یک اثر هم افزایی را هنگامی که 194 با مورفین و گاباپنتین ترکیب شد مشاهده کردند. این نشانه امیدوارکننده‌ای است که نشان می‌دهد 194 می‌تواند در یک استراتژی کاهش دوز برای مسکن‌هایی که دارای عوارض جانبی منفی از جمله مواد افیونی هستند، استفاده شود و در عین حال سطوح بالایی از تسکین درد را حفظ کند.

علم پشت 194

تحقیقات قبلی دکتر خانا یک پروتئین، پروتئین واسطه پاسخ کلاپسین 2 (CRMP2) و یک آنزیم به نام Ubc9 را شناسایی کرد که هر دو در فعال سازی NaV1.7 نقش دارند. CRMP2 پروتئینی است که به NaV1.7 متصل می شود و آن را به غشای سلولی منتقل می کند، جایی که یون های سدیم به داخل سلول منتقل می شوند. Ubc9 آنزیمی است که CRMP2 را با پروتئین دیگری – یک پروتئین اصلاح‌کننده کوچک شبیه یوبیکوئیتین – برچسب‌گذاری می‌کند تا به طور خاص NaV1.7 را کنترل کند.

با تکیه بر این دانش، دکتر خانا و تیم تصمیم گرفتند تا تعیین کنند که آیا می توانند مستقیماً فعالیت NaV1.7 را با مسدود کردن Ubc9 از تعامل با CRMP2 تنظیم کنند. اعضای تیم شامل می خانا، دکترا، دانشیار فارماکولوژی و عضو موسسه BIO5، ویجی گوخال، دکترا، دانشیار پژوهشی در موسسه BIO5، و سامانتا پرز-میلر، دکترا، محقق و دانشمند در گروه فارماکولوژی، 50000 مورد موجود را بررسی کردند. مولکول های کوچک برای شناسایی مولکول هایی که ساختاری مشابه Ubc9 دارند.

آنها کمتر از 50 مورد از نزدیکترین کبریت ها را انتخاب کردند که سپس در آزمایشگاه دکتر خانا مورد آزمایش قرار گرفتند تا ببینند آیا حضور آنها هجوم سدیم از طریق NaV1.7 را سرکوب می کند یا خیر. یافته‌ها امیدوارکننده بودند، بنابراین تیم هدف خود را بر روی توسعه یک ترکیب منحصر به فرد و مؤثرتر قرار داد.

نتیجه ۱۹۴ بود که UArizona آن را از طریق Tech Launch Arizona، دفتر UArizona که اختراعات ناشی از تحقیقات دانشگاه را تجاری می‌کند، به استارت‌آپ Regulonix LLC ثبت و مجوز داد. دکتر Khanna و Gokhale Regulonix LLC را در سال 2016 تأسیس کردند تا با توسعه راه‌های جدید و غیر اعتیادآور برای درمان درد و تجاری‌سازی این نوآوری‌ها، به اپیدمی رو به رشد مواد افیونی رسیدگی کنند.

در حالی که 194 نوید زیادی برای تسکین درد نشان می دهد، دکتر خانا و تیم با مرکز ملی انستیتوی ملی سلامت برای پیشرفت علوم ترجمه برای بهینه سازی ترکیب کار کرده اند. در این مورد، یک تیم NCATS در درجه اول بر بهبود نیمه عمر 194 – مدت زمانی که طول می کشد تا یک دارو در بدن شما به نصف کاهش یابد – و خواص دارو مانند آن تمرکز دارد.

این یک گام مهم در بهینه سازی پتانسیل این ترکیب به عنوان یک داروی تسکین دهنده درد و پیشرفت به مرحله بعدی است، جایی که محققان برای شروع کارآزمایی های بالینی برای تایید سازمان غذا و دارو ثبت نام می کنند.