دانشمندان از ژنتیک برای کاوش در گذشته تومور استفاده می کنند

برای بیماران مبتلا به برخی از انواع سرطان، تشخیص می تواند در مراحل پیشرفته اتفاق بیفتد. در حالی که یک تومور بدون توجه رشد می کند، صدها تا هزاران جهش را در خود جمع می کند و دانشمندانی را که سرطان های مرحله آخر را مطالعه می کنند، دشوار می کند تا بفهمند کدام یک در رشد تومور در مراحل اولیه سرطان نقش داشته اند. دانستن بیشتر در مورد رویدادهای ژنتیکی که در طول پیشرفت سرطان رخ می دهد می تواند به دانشمندان کمک کند تا مدل های سلولی و حیوانی واقعی تری از این بیماری را مهندسی کنند و حتی راه های بهتری برای تشخیص و درمان زودهنگام آن ایجاد کنند.

اکنون تیمی از محققان سرطان در مؤسسه Broad MIT و هاروارد، بیمارستان عمومی ماساچوست (MGH) و دانشگاه ایالتی اوهایو نشان داده‌اند که آنها، مانند باستان‌شناسانی که مصنوعات مدفون را برای بازسازی تاریخ یک جامعه بازرسی می‌کنند، می‌توانند الگوهای ژنتیکی تومور را بررسی کنند. چشم انداز برای کشف گذشته خود آنها یک رویکرد تحلیلی ساخته اند که به محققان اجازه می دهد تا تاریخچه جهش تومورهای پیشرفته را با تجزیه و تحلیل اگزوم تومورها (بخش های کد کننده پروتئین ژنوم) کنار هم بگذارند.

این تیم روش خود را بر روی داده‌های دو نوع سرطان سر و گردن تأیید و آزمایش کردند، یکی مربوط به قرار گرفتن در معرض ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) و دیگری غیر مرتبط. آنها رویدادهای محرک خاصی مرتبط با مراحل اولیه بیماری را شناسایی کردند که قبلاً با رویکردهای دیگر شناسایی نشده بودند و سایر رویدادهای مولکولی مهمی را که با رشد تهاجمی تومور مرتبط بودند شناسایی کردند. بینش عمیق‌تر از گذشته تومور ایجاد شده توسط این روش می‌تواند به راهنمایی استراتژی‌های جدید برای غربالگری سرطان، پیشگیری، و درمان‌های دقیق که بر تومور خاص بیمار تمرکز دارد کمک کند.

این فناوری که PhylogicNDT نام دارد در شرح داده شده است سرطان طبیعت، و به صورت رایگان برای جامعه علمی در دسترس است.

گاد گتز، یکی از نویسندگان ارشد، که همچنین مدیر تجزیه و تحلیل محاسباتی ژنوم سرطان و همچنین مدیر تجزیه و تحلیل محاسباتی ژنوم سرطان است، گفت: “این روش باید یکی از مجموعه ابزارهای جعبه ابزار ما در هر زمانی که نمونه های سرطان را تجزیه و تحلیل می کنیم، در کنار روش هایی که به دنبال امضاهای جهشی و جهش های محرک هستند، باشد.” یکی از اعضای موسسه در برنامه سرطان در برود، استاد پاتولوژی در دانشکده پزشکی هاروارد و کرسی پل سی زامکنیک در انکولوژی در مرکز سرطان MGH.

ایگناتی لشچینر، نویسنده اول، یکی از اعضای گتز گفت: «توانایی بازسازی ترتیب رویدادهای ژنتیکی با استفاده از داده‌های اگزوم، راه‌های جدیدی را برای تجزیه و تحلیل انواع تومورهایی که واقعاً به این روش با هیچ نوع جزئیات مطالعه نشده‌اند، باز می‌کند. آزمایشگاه که اکنون دانشیار پزشکی محاسباتی در دانشکده پزشکی دانشگاه بوستون است. روش ما این پتانسیل را دارد که روزی مراقبت از بیمار را با شناسایی جهش‌های اولیه و تأثیرگذار که ممکن است پیش آگهی یا پاسخ بیمار به درمان را تعیین کند، بهبود بخشد.»

کشف سرنخ در exome

برای اطلاع از تاریخچه تومور، دانشمندان اغلب DNA آن را با ضایعه پیش سرطانی که از آن منشأ گرفته است، مقایسه می کنند. اما برای بسیاری از انواع سرطان، به دست آوردن نمونه از چنین ضایعاتی دشوار است، یا به دلیل اینکه در عمق بدن قرار دارند، قابل تشخیص نیستند یا اینکه مشخص نیست چه چیزی باید نمونه برداری شود.

گتز و همکارانش این فرضیه را مطرح کردند که در عوض می توانند با تجزیه و تحلیل DNA از تومورهای بالغ تر با استفاده از استراتژی های محاسباتی هوشمندانه، پیشرفت ژنتیکی اولیه این سرطان ها را استنباط کنند. آنها PhylogicNDT را برای جستجوی الگوهای غلط املایی و تکه های اضافی یا گمشده DNA در اگزوم تومور توسعه دادند.

این روش تا حدی بر تمایل ژنوم‌های سرطانی برای تکثیر تکه‌های بزرگ DNA یا حتی تکثیر کامل خود تکیه دارد و کپی‌های متعددی از ژنوم به دست می‌آید که به تولید جهش ادامه می‌دهند. با در نظر گرفتن نرخ های شناخته شده جهش، PhylogicNDT می تواند داده های اگزوم را تجزیه و تحلیل کند و این بخش های تکراری ژنوم تومور را برای بازسازی محتمل ترین ترتیب رویدادهای جهش مقایسه کند.

محققان از PhylogicNDT برای مطالعه DNA تومور از چند صد نفر مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن با HPV منفی (HNSCC) استفاده کردند که یک زیرگروه مرتبط با مصرف دخانیات و الکل است. آنها بازسازی وقایع ژنتیکی را ایجاد کردند که شبیه به داده های یک مدل مبتنی بر ضایعه پیش بدخیم بیماری بود و رویکرد آنها را تأیید کرد. آنها همچنین جهش های محرک دیگری را شناسایی کردند که تنها با استفاده از فناوری های توالی یابی پیشرفته امروزی قابل استنباط هستند.

جدول زمانی تومور

محققان پس از تأیید روش خود، از آن برای تجزیه و تحلیل بیش از 100 تومور HNSCC با HPV مثبت استفاده کردند که توسط ویروس HPV که مواد ژنتیکی خود را در ژنوم میزبان ادغام می کند، ایجاد می شود. این تومورها همچنین سریعتر از تومورهای HPV منفی رشد می کنند و معمولاً در مراحل پایانی، زمانی که بافت پیش بدخیم قابل تشخیص دیگر وجود ندارد، تشخیص داده می شوند.

این تیم دریافت که ویروس می‌تواند سال‌ها یا حتی دهه‌ها قبل از تشخیص بیمار در ژنوم میزبان ادغام شود و با رشد تومور می‌تواند در نقاط مختلف ژنوم تومور ادغام شود. تجزیه و تحلیل آنها همچنین چندین مورد از جهش های مشابه یافت شده در تومورهای HPV منفی را نشان داد، علاوه بر برخی از آنها که منحصر به نوع با رشد سریع تر هستند.

در هر دو زیرگروه HNSCC، دانشمندان مواردی را مشاهده کردند که ژنوم دو برابر شد و به جای دو نسخه، سال‌ها قبل از تشخیص، چهار نسخه تولید شد. با کمال تعجب، آنها همچنین مواردی را با سه نسخه از ژنوم مشاهده کردند که در آن یکی از نسخه های دو برابر شده بعداً حذف شد و این تومورها تهاجمی تر بودند و احتمال مقاومت بیشتری در برابر درمان داشتند.

لشچینر گفت: «این بینش‌ها به ما امکان می‌دهد اطلاعات مربوط به زمان جهش را با پیشرفت تومور و تفاوت‌های بقا مرتبط کنیم.»

محققان امیدوارند که PhylogicNDT بتواند به دیگران کمک کند تا انواع سرطان های دیگر را که فاقد نمونه بافت اولیه هستند یا در مورد سرطان های نادر، نمونه های کمی از بافت های موجود دارند، روشن کنند. علاوه بر این، این رویکردهای محاسباتی می‌توانند نیاز به مطالعات تجربی جامع در سلول‌ها یا حیوانات را که برای تشخیص اینکه کدام ترکیبی از رویدادها می‌توانند باعث سرطان شوند، به آزمون و خطا متکی هستند، کاهش دهد. این روش همچنین می‌تواند در مجموعه داده‌های موجود از توالی‌های اگزوم سرطان برای غنی‌سازی آنچه قبلاً در مورد آن بیماری‌ها شناخته شده است، اعمال شود.