نقشه برداری “نقاط داغ” جهش در سرطان، محرک ها و نشانگرهای زیستی جدیدی را نشان می دهد –

این یافته ها در مقاله ای که در 9 فوریه منتشر شد گزارش شده است طبیعت.

این کار دسته‌ای از جهش‌ها به نام جهش‌های سوماتیک خوشه‌ای را روشن می‌کند – خوشه‌ای به این معنا که آنها در نواحی خاصی در ژنوم سلول با هم قرار می‌گیرند، و به این معنا که بدنی به ارث نمی‌رسند، بلکه در اثر عوامل داخلی و خارجی مانند افزایش سن یا قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش ایجاد می‌شوند. برای مثال تشعشع

جهش‌های سوماتیک خوشه‌ای تاکنون در زمینه توسعه سرطان مورد مطالعه قرار نگرفته‌اند. اما محققان آزمایشگاه لودمیل الکساندروف، استاد مهندسی زیستی و پزشکی سلولی و مولکولی در دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو، چیزی بسیار غیرعادی را در مورد این جهش‌ها مشاهده کردند که مستلزم مطالعه بیشتر است.

ما معمولاً جهش‌های سوماتیکی را می‌بینیم که به‌طور تصادفی در سراسر ژنوم اتفاق می‌افتد. اما وقتی به برخی از این جهش‌ها نگاه کردیم، دیدیم که در این نقاط داغ رخ می‌دهند. مانند پرتاب توپ‌ها روی زمین و سپس مشاهده ناگهانی آنها در یک فضای واحد است. الکساندروف گفت. “بنابراین ما نمی‌توانیم از خود فکر نکنیم: اینجا چه اتفاقی می‌افتد؟ چرا نقاط داغ وجود دارد؟ آیا آنها از نظر بالینی مرتبط هستند؟ آیا آنها چیزی در مورد چگونگی توسعه سرطان به ما می‌گویند؟”

اریک برگستروم، دانشجوی دکترای مهندسی زیستی در آزمایشگاه الکساندروف و اولین نویسنده این مطالعه گفت: «جهش‌های خوشه‌ای تا حد زیادی نادیده گرفته شده‌اند، زیرا تنها درصد بسیار کمی از تمام جهش‌ها را تشکیل می‌دهند. “اما با غواصی عمیق تر، متوجه شدیم که آنها نقش مهمی در علت شناسی سرطان انسان دارند.”

اکتشافات این تیم با ایجاد جامع ترین و دقیق ترین نقشه از جهش های بدنی خوشه ای شناخته شده امکان پذیر شد. آنها با نقشه برداری از تمام جهش ها (خوشه ای و غیر خوشه ای) در ژنوم بیش از 2500 بیمار سرطانی شروع کردند – تلاشی که در مجموع 30 نوع سرطان مختلف را در بر می گرفت. محققان نقشه خود را با استفاده از رویکردهای هوش مصنوعی نسل بعدی که در آزمایشگاه الکساندروف توسعه داده شده اند، ایجاد کردند. این تیم از این الگوریتم‌ها برای شناسایی جهش‌های خوشه‌ای در بیماران منفرد و روشن کردن فرآیندهای جهشی اساسی که منجر به چنین رویدادهایی می‌شوند، استفاده کردند. این منجر به یافته‌های آنها شد که جهش‌های بدنی خوشه‌ای به تکامل سرطان در تقریباً 10 درصد از سرطان‌های انسان کمک می‌کنند.

با برداشتن یک قدم جلوتر، محققان همچنین دریافتند که برخی از خوشه‌های محرک سرطان – به‌ویژه آنهایی که در ژن‌های شناخته‌شده محرک سرطان یافت می‌شوند – می‌توانند برای پیش‌بینی بقای کلی یک بیمار استفاده شوند. به عنوان مثال، وجود جهش‌های خوشه‌ای در ژن BRAF – که به طور گسترده‌ترین ژن محرک مشاهده‌شده در ملانوم است – در مقایسه با افراد با جهش‌های غیر خوشه‌ای، باعث بقای کلی بیمار می‌شود. در همین حال، وجود جهش های خوشه ای در ژن EGFR – که به طور گسترده مشاهده شده است ژن محرک در سرطان ریه – منجر به کاهش بقای بیمار می شود.

جالب اینجاست که ما بقای افتراقی را فقط بر حسب شناسایی جهش‌های خوشه‌ای در این ژن‌ها می‌بینیم، و این با پلتفرم‌های موجود که معمولاً در کلینیک استفاده می‌شوند قابل تشخیص است. بنابراین این به عنوان یک نشانگر زیستی بسیار ساده و دقیق برای بقای بیمار عمل می‌کند. برگستروم گفت.

اسکات لیپمن، مدیر مرکز سرطان مورس و معاون معاون آموزشی گفت: «این کار زیبا بر اهمیت توسعه رویکردهای هوش مصنوعی برای روشن کردن بیولوژی تومور، و برای کشف نشانگرهای زیستی و توسعه سریع با استفاده از پلت‌فرم‌های استاندارد با انتقال مستقیم دید به کلینیک تأکید می‌کند. برای تحقیقات سرطان و مراقبت در UC San Diego. این نشان دهنده قدرت UC San Diego در ترکیب رویکردهای مهندسی در هوش مصنوعی برای حل مشکلات فعلی در پزشکی سرطان است.

شیوه جدیدی از تکامل سرطان

در این مطالعه، محققان عوامل مختلفی را نیز شناسایی کردند که باعث جهش‌های بدنی خوشه‌ای می‌شوند. این عوامل عبارتند از: اشعه ماوراء بنفش، مصرف الکل، استعمال دخانیات، و از همه مهمتر، فعالیت مجموعه ای از آنزیم های ضد ویروسی به نام APOBEC3.

آنزیم های APOBEC3 معمولاً در داخل سلول ها به عنوان بخشی از پاسخ ایمنی داخلی آنها یافت می شوند. کار اصلی آنها این است که هر ویروسی را که وارد سلول می شود خرد کنند. اما در سلول‌های سرطانی، محققان فکر می‌کنند که آنزیم‌های APOBEC3 ممکن است بیشتر از اینکه مفید باشند، مضر هستند.

محققان دریافتند که سلول‌های سرطانی – که اغلب مملو از حلقه‌های دایره‌ای از DNA خارج کروموزومی (ecDNA) هستند که ژن‌های محرک شناخته‌شده سرطان را در خود جای داده‌اند – دارای خوشه‌هایی از جهش‌هایی هستند که در مولکول‌های ecDNA فردی رخ می‌دهند. محققان این جهش ها را به فعالیت آنزیم های APOBEC3 نسبت می دهند. آنها فرض می‌کنند که آنزیم‌های APOBEC3 حلقه‌های دایره‌ای ecDNA را به‌عنوان ویروس‌های خارجی اشتباه می‌گیرند و سعی می‌کنند آنها را محدود و خرد کنند. در انجام این کار، آنزیم‌های APOBEC3 باعث می‌شوند تا خوشه‌هایی از جهش‌ها در مولکول‌های ecDNA ایجاد شوند. این به نوبه خود نقش کلیدی در تسریع تکامل سرطان ایفا می کند و احتمالاً منجر به مقاومت دارویی می شود. محققان این حلقه‌ها را از جهش‌های خوشه‌ای نامگذاری کردند کیکلوناسکه کلمه یونانی سیکلون است.

الکساندروف گفت: “این یک روش کاملاً جدید انکوژنز است.” او توضیح داد که همراه با سایر یافته های این تیم، “این پایه و اساس رویکردهای درمانی جدید را ایجاد می کند، جایی که پزشکان می توانند محدود کردن فعالیت آنزیم های APOBEC3 و/یا هدف قرار دادن DNA خارج کروموزومی برای درمان سرطان را در نظر بگیرند.”

این کار توسط جایزه چالش بزرگ سرطان از سوی Cancer Research UK و همچنین بودجه مؤسسه ملی بهداشت ایالات متحده، بنیاد آلفرد پی اسلون، و بنیاد پاکارد پشتیبانی شد.