پزشکان و دانشمندان مرکز تحقیقات سرطان آلمان (DKFZ) و دانشکده پزشکی دانشگاه هایدلبرگ مانهایم، برای اولین بار با استفاده از یک مدل آزمایشی در موش، یک درمان سلولی ایمنی تراریخته اختصاصی نئوآنتی ژن را برای تومورهای بدخیم مغزی با موفقیت آزمایش کردند.
تصور می شود که ایمونوتراپی های سلولی که به طور خاص تومورهای بدخیم را هدف قرار می دهند، یک رویکرد امیدوارکننده در پزشکی سرطان هستند. با این حال، یک نیاز اساسی برای این نوع ایمونوتراپی هدفمند، شناسایی مولکول‌های هدفی است که منحصراً روی سلول‌های تومور یافت می‌شوند و توسط سیستم ایمنی شناسایی می‌شوند.
گلیوماهای بدخیم تومورهای مغزی غیر قابل درمان هستند که در مغز گسترش می یابند و نمی توان آنها را به طور کامل با جراحی خارج کرد. Lukas Bunse، ایمونولوژیست در DKFZ و پزشک در بیمارستان دانشگاهی مانهایم (UMM) توضیح داد: «درمان گلیوما بسیار دشوار است و فقدان ساختارهای هدف مناسب یک چالش قابل توجه برای توسعه ایمنی درمانی است.
Bunse و تیمش با استفاده از یک مدل آزمایشی موش اکنون برای اولین بار نشان داده اند که سلول های T تراریخته که نئواپی توپ های تومور را هدف قرار می دهند می توانند برای درمان گلیوم استفاده شوند.
نئواپی توپ های تومور در نتیجه جهش های ژنتیکی در سلول های سرطانی ایجاد می شوند که منجر به تغییرات ساختاری در پروتئین های تولید شده می شود. بنابراین آنها منحصراً در سلول های سرطانی رخ می دهند. Bunse و تیمش با استفاده از یک مدل پیش‌بینی، بخشی از پروتئین CIC (سرکوبگر رونویسی capicua) را به عنوان یک ساختار هدف امیدوارکننده برای حملات سلول‌های T شناسایی کردند. حدود دو درصد از گلیوماها یک جهش عود کننده را در این پروتئین نشان می دهند.
موش‌های واکسینه‌شده با نئواپی‌توپ CIC، جمعیتی از سلول‌های کمکی T ایجاد کردند که سطح بالایی از فعال‌سازی را در پاسخ به پپتید واکسن نشان دادند. محققان از سلول‌های T فعال مخصوصاً برای جداسازی ژن گیرنده سلول T (TCR) که مسئول تشخیص اپی توپ است، استفاده کردند.
آنها متعاقباً ژن TCR جدا شده را به سلول‌ها منتقل کردند و بنابراین توانستند مقادیر زیادی از سلول‌های T “تراریخته” را در پتری دیش رشد دهند که همگی دارای یک TCR یکسان و بسیار فعال بودند که نئواپی توپ CIC را هدف قرار می‌داد.
به منظور بررسی اثربخشی آنها، محققان سلول های تراریخته را مستقیماً به بطن مغز موش های حامل گلیوم تزریق کردند. در ترکیب با رادیوتراپی، درمان با سلول T منجر به رد گلیوم در برخی از حیوانات شد.
مایکل کیلیان، نویسنده اول این مطالعه توضیح داد: «در اینجا ما برای اولین بار در یک مدل تجربی نشان دادیم که درمان سلولی تراریخته TCR ویژه نئوآنتی ژن می‌تواند بر روی گلیوما مؤثر باشد. وی افزود: «این نوع از سلول‌های T تراریخته TCR خاص نئواپی‌توپ را می‌توان در آینده در بیماران سرطانی که نمی‌توان با استفاده از سلول‌های CAR T درمان کرد، استفاده کرد.
سلول های T گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) که قبلا برای درمان بیماران مبتلا به لوسمی سلول B تایید شده اند، فقط می توانند به آنتی ژن های تومور موجود در سطح سلول های سرطانی حمله کنند. با این حال، این پروتئین ها معمولا به طور انحصاری در سلول های تومور یافت نمی شوند، بنابراین سلول های CAR T می توانند به بافت های سالم نیز آسیب برسانند.
در مقابل، سلول‌های T تراریخته TCR همچنین می‌توانند به پروتئین‌های جهش‌یافته از داخل سلول حمله کنند، که باید توسط مولکول‌های ویژه‌ای که به عنوان پروتئین‌های مجتمع سازگاری بافتی اصلی (MHC) شناخته می‌شوند، روی سطح سلول قرار گیرند. اکثر سلول های T تنها به آنتی ژن های ارائه شده توسط مولکول های MHC پاسخ می دهند. برای دستیابی به نتایج قابل انتقال به انسان، Lukas Bunse و تیم او باید با موش‌های تراریخته برای مولکول‌های MHC انسانی کار کنند.
مایکل پلاتن، رئیس بخش همکاری بالینی ایمونولوژی عصبی و تومور مغزی در DKFZ و مدیر پزشکی بخش نورولوژی بیمارستان دانشگاه مانهایم، اظهار داشت: کار ما نشان می دهد که سلول های T تراریخته TCR نیز می توانند برای درمان بیماران مبتلا به تومورهای مغزی استفاده شوند. . پلاتن با همکاری ولفگانگ ویک، مدیر پزشکی دانشکده پزشکی بخش نورولوژی هایدلبرگ و تیم متخصصان عصبی امیدوارند از رویکردهای مشابه برای اصلاح درمان با سلول T تراریخته TCR و مطالعه آن در آزمایشات بالینی اولیه استفاده کنند.