ناهنجاری در رشد عصبی می تواند پایه های بیماری آلزایمر را ایجاد کند

اگر بیماری آلزایمر اثر خود را بر روی جنین بگذارد چه؟ خدیجه شعبانی و همکارانش از تیم توسعه مغز به رهبری باسم حسن (اینسرم) در موسسه مغز پاریس نشان می‌دهند که پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) نقش بیولوژیکی خاصی در طول تکامل عصبی دارد. شروع نوروژنز، یعنی تمایز سلول های بنیادی به دودمان های مختلف سلول های عصبی را به تاخیر می اندازد.

اختلالات ظریف این مکانیسم می‌تواند در برخی افراد آسیب‌پذیری‌هایی ایجاد کند که تنها در بزرگسالی پس از دهه‌ها استرس بیولوژیکی آشکار می‌شوند. سپس بیماری آلزایمر را می توان یک اختلال عصبی رشدی با شروع دیررس در نظر گرفت. این نتایج در منتشر شده است پیشرفت علم.

در قشر مغز، نوروژنز – تشکیل سلول های عصبی از سلول های بنیادی – در جنین از هفته پنجم بارداری شروع می شود و تقریباً تا هفته 28 کامل می شود. این یک فرآیند پیچیده با مکانیسم های دقیق تنظیم شده است. خدیجه شعبانی، محقق فوق دکترا در موسسه مغز پاریس، توضیح می دهد: «در انسان، نوروژنز در مقایسه با گونه های دیگر به خصوص طولانی است. سلول‌های بنیادی عصبی برای مدت طولانی در حالت اولیه باقی می‌مانند. فقط بعداً به سلول‌های گلیال، آستروسیت‌ها یا الیگودندروسیت‌ها تمایز می‌یابند که ساختار مغز و نخاع را تشکیل می‌دهند.

تا به حال، محققان نمی دانستند که چگونه این تعادل بین تکثیر سلول های بنیادی و تمایز به چندین نوع سلول تنظیم می شود. مهمتر از همه، آنها نادیده گرفتند که آیا طول بسیار طولانی نوروژنز انسانی می تواند راه را برای آسیب پذیری های خاص گونه ما، مانند بیماری های تخریب کننده عصبی، هموار کند یا خیر. برای درک بهتر نحوه شکل گیری مغز ما در این دوره حیاتی، این تیم تحقیق کرد.

APP، هادی تولید نورون

حسن می‌گوید: «ما به پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید یا APP علاقه‌مند بودیم که در طول رشد سیستم عصبی به شدت بیان می‌شود. “این یک هدف تحقیقاتی هیجان انگیز است زیرا تکه تکه شدن آن پپتیدهای آمیلوئید معروف را تولید می کند، که تجمع سمی آنها با مرگ نورون های مشاهده شده در بیماری آلزایمر مرتبط است. بنابراین، ما گمان می کنیم که APP ممکن است نقش اصلی را در مراحل اولیه بیماری ایفا کند.”

در بسیاری از گونه ها، APP در فرآیندهای بیولوژیکی مختلف، مانند ترمیم ضایعات مغزی، هماهنگ کردن پاسخ سلولی پس از محرومیت از اکسیژن، یا کنترل انعطاف پذیری مغز نقش دارد. این به شدت در طول تمایز و مهاجرت نورون های قشر مغز بیان می شود، که نقش اساسی در نوروژنز را نشان می دهد. اما در مورد انسان ها چطور؟

برای ردیابی بیان APP در طول رشد مغز انسان، محققان از داده های توالی سلولی به دست آمده از جنین در هفته ده و سپس هفته 18 بارداری استفاده کردند. آنها مشاهده کردند که پروتئین ابتدا در شش نوع سلولی و سپس چند هفته بعد در کمتر از 16 نوع سلولی بیان شد. آنها سپس از تکنیک قیچی ژنتیکی CRISPR-Cas9 برای تولید سلول های بنیادی عصبی استفاده کردند که APP در آنها بیان نشده بود. آنها سپس این سلول های اصلاح شده ژنتیکی را با سلول های به دست آمده در داخل بدن مقایسه کردند.

شعبانی توضیح می دهد: «این مقایسه داده های ارزشمندی را در اختیار ما قرار داد. ما مشاهده کردیم که در غیاب APP، سلول‌های بنیادی عصبی نورون‌های بیشتری را با سرعت بیشتری تولید می‌کنند و تمایل کمتری به تکثیر در حالت سلول‌های پیش‌ساز داشتند.» به طور خاص، تیم نشان داد که APP در دو مکانیسم ژنتیکی دقیق‌تر نقش دارد: از یک سو، سیگنال‌دهی متعارف WNT، که تکثیر سلول‌های بنیادی را کنترل می‌کند، و فعال‌سازی AP-1، که باعث تولید نورون‌های جدید می‌شود. APP با عمل بر روی این دو اهرم قادر به تنظیم زمان نوروژنز است.

نوروژنز انسانی، بیش از حد انسانی

در حالی که از دست دادن APP به شدت نوروژنز مغز را در انسان تسریع می کند، این مورد در جوندگان صادق نیست. “در مدل‌های موش، نوروژنز در حال حاضر بسیار سریع است – خیلی سریع است که محرومیت از APP نمی‌تواند آن را تسریع کند. می‌توانیم تصور کنیم که نقش تنظیم‌کننده این پروتئین در موش ناچیز است، در حالی که در رشد عصبی گونه ما ضروری است: برای به دست آوردن آن. در شکل نهایی، مغز ما نیاز به تولید مقادیر زیادی نورون در یک دوره زمانی بسیار طولانی دارد، و طبق یک برنامه مشخص. . علاوه بر این، نواحی مغزی که علائم اولیه بیماری آلزایمر در آنها ظاهر می‌شود نیز در دوران کودکی و نوجوانی طولانی‌ترین زمان برای بلوغ دارند.

اگر زمان عصب زایی انسان مستقیماً با مکانیسم های تخریب عصبی مرتبط باشد چه؟ اگرچه بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی عموماً در سنین 40 تا 60 سالگی تشخیص داده می‌شوند، محققان بر این باورند که علائم بالینی چندین دهه پس از شروع کاهش برخی اتصالات عصبی ظاهر می‌شوند. این از دست دادن اتصال ممکن است خود منعکس کننده ناهنجاری هایی در مقیاس مولکولی باشد که از دوران کودکی یا حتی قبل از آن وجود دارد.

برای تأیید اینکه APP نقش اصلی را در اختلالات رشد عصبی ایفا می کند که راه را برای بیماری آلزایمر هموار می کند، به مطالعات بیشتری نیاز است. در این صورت، “این اختلالات منجر به تشکیل مغزی می شود که در بدو تولد به طور طبیعی عمل می کند، اما به ویژه در برابر برخی رویدادهای بیولوژیکی – مانند التهاب، سمیت تحریکی یا جهش های جسمی – و برخی عوامل محیطی مانند رژیم غذایی نامناسب، کمبود خواب آسیب پذیر است. این محقق اضافه می کند، عفونت ها و غیره. با گذشت زمان، این استرس‌های مختلف می‌توانند منجر به تخریب عصبی شوند – پدیده‌ای خاص برای گونه‌های انسانی و به ویژه با افزایش امید به زندگی قابل مشاهده است.