آیا شبکه های ژنی شبیه ترافیک هوایی می توانند تصلب شرایین را توضیح دهند؟ —

“به خوبی شناخته شده است که بیماری های عروق کرونر توسط اختلالات متابولیک ایجاد می شوند. نتایج ما نشان می دهد که بیشتر این رابطه توسط یک سری پیچیده از شبکه های تنظیم کننده ژن چند اندامی که یادآور نقشه های هاب و پره هایی هستند که برای به تصویر کشیدن جهانی استفاده می شوند، به بهترین شکل توضیح داده می شود. یوهان ال ام بیورکگرن، دکتر، پروفسور ژنتیک و علوم ژنومی، و پزشکی (قلب و عروق) و نویسنده ارشد این مطالعه که در تحقیقات قلب و عروق طبیعت. امیدواریم این نقشه‌های شبکه چارچوب مکانیکی مورد نیاز برای مبارزه با بیماری‌های قلبی عروقی و توسعه درمان‌های دقیق‌تر و شخصی‌سازی شده را در اختیار محققان قرار دهد.»

بیماری عروق کرونر ناشی از مجموعه ای از اختلالات متابولیک است که باعث ایجاد کلسترول و عوامل دیگر می شود و عروق کرونر فرد را مسدود می کند. این ممکن است منجر به حملات قلبی یا سکته شود. بیماری عروق کرونر که حدود 18.2 میلیون آمریکایی را تحت تأثیر قرار می دهد، شایع ترین علت بیماری قلبی در ایالات متحده است. عوامل خطر مانند کلسترول بالا، فشار خون بالا، قند خون بالا و چاقی می توانند اندام های مختلفی را درگیر کنند. اگرچه مطالعات اخیر نشان داده است که حدود 20 درصد از خطرات مرتبط با این بیماری ممکن است به تفاوت‌های جزئی در توالی‌های DNA افراد مرتبط باشد، اطلاعات کمی در مورد اینکه چگونه این تفاوت‌ها ممکن است فعالیت ژن را برای ایجاد بیماری عروق کرونر تغییر دهد، شناخته شده است.

برای پرداختن به این موضوع، محققان فعالیت ژن را در هفت بافت مختلف موجود در بدن مورد مطالعه قرار دادند. نمونه های بافتی از 850 بیمار استونیایی در طی عمل جراحی سینه باز به دست آمد. این بیماران بخشی از مطالعه کار مهندسی شبکه معکوس آترواسکلروز استکهلم- تارتو (STARNET) بودند. 600 نفر از بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر بودند در حالی که 250 نفر دیگر نداشتند. نمونه های بافت توسط محققان در آزمایشگاه Arno Ruusalepp، MD، PhD، که جراح ارشد عروق در بیمارستان دانشگاه Tartu در استونی است، جمع آوری شد.

فعالیت ژن از نمونه‌های بافت زیر آنالیز شد: خون، کبد، ماهیچه‌های اسکلتی، چربی احشایی شکم و زیر جلدی، و دو قطعه از دیواره شریانی که از قسمت‌های مختلف قلب گرفته شد. دکتر بیورکگرن این مطالعه را بیش از 20 سال پیش زمانی که به عنوان جراح قلب آموزش می دید، آغاز کرد.

“در آن زمان من فکر می کردم. پیشرفت در توالی یابی ژنوم و پروژه ژنوم انسانی به محققان این نوید را داد که به طور کامل زیست شناسی پشت اختلالات پیچیده را درک کنند. دانشمندان نشان می دادند که چگونه این اختلالات را می توان با ده ها تفاوت کوچک توالی DNA مرتبط کرد، که بیشتر آنها وجود دارد. بخشی از کدهای ژنی نیستند. بنابراین، ما به راهی نیاز داشتیم تا بفهمیم چگونه این تفاوت‌های کوچک اما متعدد DNA ممکن است واقعاً باعث اختلالات متابولیک و بیماری عروق کرونر شود. این بیماران فرصتی منحصر به فرد برای پر کردن این شکاف دانش با اجازه دادن به تیم من برای اندازه‌گیری فراهم کردند. دکتر بیورکگرن، که همچنین دانشیار موسسه کارولینسکا در سوئد است، گفت: فعالیت ژن در اندام های مرتبط با بیماری در سراسر بدن.

فعالیت ژن با اندازه گیری سطوح مولکول های RNA در هر نمونه بافت تعیین شد. این مولکول‌های RNA اساساً حاوی فتوکپی دستورالعمل‌های DNA برای ساخت پروتئین‌های حافظ حیات و انواع دیگر مولکول‌های RNA هستند که در ژن‌های ما کدگذاری شده‌اند.

تیم دکتر بیورکگرن با محققانی از سراسر جهان کار کردند تا راه‌های مختلفی را که فعالیت ژن‌ها ممکن است با ایجاد بیماری عروق کرونر مرتبط باشد، آزمایش کنند. به طور خاص، محققان در آزمایشگاه جیسون کواچیچ، MD، PhD، مدیر اجرایی موسسه تحقیقات قلب ویکتور چانگ در دارلینگهورست، استرالیا، نقش مهمی ایفا کردند.

نتایج اولیه از یافته‌های قبلی حمایت می‌کرد که فعالیت ژن‌های منفرد از بافت‌های خاص ممکن است با انواع اختلالات قلبی متابولیک و همچنین بیماری عروق کرونر مرتبط باشد. به عنوان مثال، سلول های کبدی بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر تغییرات بیشتری در فعالیت ژن هایی که تولید کلسترول را کنترل می کنند نسبت به بیماران کنترل داشتند. با این حال، این نتایج به طور کامل توضیح نمی دهد که چگونه فعالیت این ژن ها با هم برای ایجاد بیماری عروق کرونر کار می کنند.

در مقابل، بیشتر خطر را می توان با شبکه های مختلف فعالیت ژن مرتبط با بیماری توضیح داد. در اینجا، محققان از برنامه‌های کامپیوتری پیشرفته برای آزمایش چگونگی گروه‌بندی فعالیت همه ژن‌های مرتبط با بیماری در ترکیب‌های مختلف استفاده کردند. سپس اعتبار این شبکه ها با استفاده از داده های گزارش های منتشر شده قبلی مورد آزمایش قرار گرفت.

علاوه بر 20 درصد شناسایی شده توسط مطالعات قبلی، نتایج مطالعه حاضر نشان داد که 54 تا 60 درصد بیشتر از خطر مرتبط با بیماری عروق کرونر را می توان با 224 مورد از این شبکه های تنظیم کننده ژن توضیح داد و بسیاری از این شبکه ها می توانند کمک به توضیح وضعیت شدت تصلب شرایین در موارد فردی. از این شبکه‌ها، 135 شبکه در یک نوع بافت قرار داشتند، در حالی که 89 شبکه باقی‌مانده نشان‌دهنده فعالیت هماهنگ ژن در چندین بافت بودند.

به نظر می رسد شبکه های چند بافتی بیشترین تأثیر را داشته باشند. به طور متوسط ​​آنها می توانند سه برابر بیشتر از موارد تک بافتی خطر بیماری را توضیح دهند. یکی از نمونه‌های شبکه چند بافتی به نام GRN165، 4.1 درصد از خطر ابتلا به بیماری عروق کرونر را تشکیل می‌دهد و 709 ژن فعال در دیواره شریان و همچنین بافت چربی زیر جلدی را شامل می‌شود.

“ما دریافتیم که شبکه های ژنی مانند الگوهای ترافیک هواپیما کار می کنند. همانطور که تاخیر در یک فرودگاه در یک ایالت کلیدی می تواند پروازها را در کل کشور مختل کند، متوجه شدیم که تغییر جزئی در فعالیت ژن های کلیدی در یک بافت می تواند فعالیت را مختل کند. دکتر بیورکگرن گفت: ژن های دیگر در سراسر بدن باقی مانده است.

در نهایت، تجزیه و تحلیل نشان داد که هورمون هایی که به سلول های چربی کمک می کنند با سایر اندام ها – به ویژه کبد – ارتباط برقرار کنند، نقش مهمی در هماهنگی شبکه های چند اندام ایفا می کنند. حمایت از این ایده تا حدی مبتنی بر آزمایش‌هایی بود که روی موش‌ها انجام شد، زمانی که تزریق برخی از این هورمون‌ها باعث تغییر سطح چربی و قند خون شد.

تیم دکتر Bjorkegren یک وب سایت راه اندازی کرده اند که در آن محققان می توانند آزمایش کنند که آیا یک ژن کاندید ممکن است بخشی از این شبکه ها باشد (starnet.mssm.edu).

دکتر بیورکگرن گفت: “در نهایت امیدواریم این مطالعه ابزارهای مورد نیاز برای کاهش بار بیماری عروق کرونر در سراسر جهان را در اختیار محققان قرار دهد.”

این کار توسط مؤسسه ملی بهداشت (HL125863, HL130423, HL135093, HL148167, HL144651, HL147883, HL028481, HL138193, DK117850) پشتیبانی می شود. انجمن قلب آمریکا (A14SFRN20840000)، شورای تحقیقات سوئد (2018-02529)؛ بنیاد ریه قلب (20170265)؛ Karolinska Institutet/AstraZeneca یکپارچه قلب متابولیک مرکز (سوئد)؛ بنیاد Leducq (18CVD02, 12CVD02)؛ اتحادیه اروپا (HEALTH-F2-2013-601456)؛ همکاری بنیاد قلب بریتانیا (BHF) و مرکز تحقیقات قلب و عروق آلمان (DZHK). ERA-NET (01KL1802؛ اتحادیه اروپا)؛ وزارتخانه های آلمان فدرال (01ZX1706C، 16GW0198K، ZF4590201BA8)؛ و Deutsche Forschungsgemeinschaft (CRC 1123 (B2)، TRR 267 (B05)، آلمان)؛ DigiMed Bayern (DBM-1805-0001، آلمان)؛ دولت نیو ساوت ولز (RG194194، استرالیا).