تیمی از محققان بیمارستان عمومی ماساچوست (MGH) و بیمارستان بریگام و زنان (BWH) ریزمحیط تومور سرطان کبد را با استفاده از نانوذرات mRNA برنامه ریزی مجدد کردند. این فناوری، مشابه آنچه در واکسن‌های کووید-19 استفاده می‌شود، عملکرد واکسن را احیا کرد p53 ژن تنظیم کننده اصلی، یک سرکوب کننده تومور که نه تنها در کبد بلکه در سایر انواع سرطان نیز جهش یافته است. هنگامی که در ترکیب با محاصره ایست بازرسی ایمنی (ICB) استفاده می شود، رویکرد نانوذرات mRNA p53 نه تنها باعث سرکوب رشد تومور می شود، بلکه به طور قابل توجهی پاسخ های ایمنی ضد توموری را در مدل های آزمایشگاهی کارسینوم کبدی (HCC) افزایش می دهد. نتایج این مطالعه در ارتباطات طبیعت.
دکتر جین جون شی، نویسنده ارشد این پژوهش، با مرکز نانوپزشکی در BWH، که پلتفرم را با MGH توسعه داده است، می گوید: «برنامه ریزی مجدد اجزای سلولی و مولکولی ریزمحیط تومور می تواند یک رویکرد دگرگون کننده برای درمان HCC و سایر سرطان ها باشد. زیست شناس سرطان کبد و نویسنده ارشد دان جی. دودا، دکترای تخصصی DMD. با استفاده از این رویکرد جدید، ما مسیرهای خاصی را در سلول های تومور با نانوذرات mRNA هدف قرار می دهیم. این ذرات ریز دستورالعمل ساخت پروتئین را در اختیار سلول ها قرار می دهند که در مورد HCC رشد تومور را به تاخیر انداخته و تومور را پاسخگوتر می کند. برای درمان با ایمونوتراپی.”
HCC شایع ترین نوع سرطان کبد است که با نرخ مرگ و میر بالا و پیش آگهی ناگوار برای بیماران مشخص می شود. مسدودکننده‌های ایمن بازرسی، یک کلاس جدید انقلابی از داروها که سیستم ایمنی بدن را قادر می‌سازد تا سلول‌های سرطانی را شناسایی کرده و به آنها حمله کند، در درمان HCC کارآمدی نشان داده‌اند، اما اکثر بیماران سودی نمی‌برند. برای غلبه بر این مقاومت، استراتژی‌های متعددی برای بهبود ICB با ترکیب آنها با سایر درمان‌های موجود، مانند داروهای ضد VEGF و رادیوتراپی، توسعه می‌یابد. با این حال، انتظار می‌رود که حتی این رویکردها فقط برای تعداد کمی از بیماران مفید باشد و نیاز فوری به درمان‌های ترکیبی جدید ایجاد کند.
شی که از موفقیت mRNA در واکسن‌های کووید-19 تشویق شده بود، تصمیم گرفت از این فناوری (با تغییرات خاصی) برای هدف‌گیری سلول‌های سرطانی استفاده کند. او با دودا که آزمایشگاه MGH او قبلاً مدل‌های حیوانی پیچیده‌ای را برای تجزیه و تحلیل ریزمحیط تومورهای کبد در پاسخ به ایمونوتراپی ایجاد کرده بود، همکاری کرد. آنها یک استراتژی نانوذرات mRNA را برای بازگرداندن از دست دادن عملکرد توسعه دادند و بهینه کردند p53، یک ژن سرکوبگر تومور که عملکرد آن در بیش از یک سوم موارد HCC از بین می رود. با انجام این کار، آنها شواهدی را کشف کردند که نشان می‌دهد p53 با تعدیل تعامل سلول‌های سرطانی با سلول‌های ایمنی به عنوان بخشی از درمان ICB، ریزمحیط تومور را تنظیم می‌کند.
دودا توضیح می‌دهد: «در کار قبلی‌مان نانوذراتی را برای هدف‌گیری CXCR4 – یک گیرنده کموکاینی که توسط سلول‌های سرطانی کبد بیان می‌شود – و داروهایی مانند مهارکننده‌های کیناز را به صورت انتخابی تولید کرده بودیم. ما اکنون این پلتفرم را برای استفاده از CXCR4 به عنوان نوعی کد پستی برای هدف قرار دادن تومور با نانوذرات محصور کننده mRNA های درمانی تطبیق داده ایم. وقتی این نانودارو را با آنتی بادی های ضدبرنامه ریزی شده گیرنده مرگ 1 (PD-1) ترکیب کردیم، یک ایمونوتراپی استاندارد بود. برای بیماران HCC، برنامه ریزی مجدد جهانی ریزمحیط تومور و پاسخ تومور را با بازیابی القا کرد. p53 اصطلاح.”
گام بعدی این تیم انتقال تحقیقات خود از مدل های حیوانی به بیماران در یک کارآزمایی بالینی است. شی تأکید می‌کند: «دانشمندان دهه‌ها برای یافتن راهی مؤثر برای هدف‌گیری مسیرهای سرکوب‌کننده تومور تلاش کرده‌اند. “مطالعه اثبات مفهوم ما یک پیشرفت هیجان انگیز است که به وضوح نشان می دهد که نانوذرات mRNA p53 در ترکیب با ICB نه تنها کار می کند، بلکه می تواند با معکوس کردن سرکوب سیستم ایمنی در HCC و به طور بالقوه سایر سرطان ها تفاوت بزرگی ایجاد کند.”
شی دانشیار بیهوشی در دانشکده پزشکی هاروارد (HMS) است. دودا دانشیار انکولوژی تشعشعی در HMS و مدیر تحقیقات ترجمه در انکولوژی پرتوهای دستگاه گوارش در MGH است. Yuling Xiao، PhD، و Jiang Chen، MD، PhD، نویسندگان اصلی این مطالعه و همکاران فوق دکتری در HMS هستند.
این مطالعه توسط جایزه ایده برنامه تحقیقات سرطان (PRCRP) توسط وزارت دفاع ایالات متحده پشتیبانی شد.
منبع داستان:
مواد ارائه شده توسط بیمارستان عمومی ماساچوست. توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.