هم SARS-CoV-1، ویروسی که در سال 2003 باعث شیوع سندرم حاد تنفسی شدید (SARS) شد، و هم SARS-CoV-2 که باعث COVID-19 می‌شود، از گروهی از ویروس‌های بتاکورونا موسوم به «زیرگروه 2b» سرچشمه می‌گیرند. کروناویروس‌های این زیرگروه به‌عنوان پتانسیل قابل توجهی برای انتقال از میزبان حیوانی به انسان با پیامدهای مضر مشخص شده‌اند که COVID-19 جدیدترین مورد است.
یک آنزیم کروناویروس به نام پروتئاز شبه پاپاین یا PLpro، یکی از دو پروتئازی است که برای مراحل تکثیر اولیه ویروس و همچنین خاموش کردن پاسخ‌های ایمنی میزبان مورد نیاز است و این آنزیم را به یک هدف دارویی مورد نیاز تبدیل می‌کند.
اسکات پگان، استاد علوم زیست پزشکی در دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا، ریورساید، تیمی را رهبری کرده است که PLpro را از یک زیرگروه 2b ویروس کرونا خفاش، BtSCoV-Rfl.2004، برای تعیین روندهای قابل شناسایی در فعالیت آنزیمی بررسی کرده است. در تمام زیر گروه 2b PLpros وجود دارد.
در مقاله ای که در بیماری های عفونی ACSاین تیم شباهت‌های عملکرد بیوشیمیایی را در میان PLpros از SARS-CoV-2، SARS-CoV-1، و سایر ویروس‌های مشابه SARS که قبلاً در بین خفاش‌ها و گونه‌های دیگر در گردش هستند، بیان می‌کند. این کار نشان داده است که بر خلاف سایر انواع کروناویروس‌ها، این زیرگروه 2b SARS و کروناویروس‌های مشابه SARS به‌دنبال هدف قرار دادن انتخابی شکل خاصی از یوبیکوئیتین – پروتئین کوچکی است که در تمام سلول‌های یوکاریوتی وجود دارد – مرتبط با مسیرهای ایمنی کلیدی میزبان. علاوه بر این، این PLpros تکامل یافته اند تا به طور انتخابی یک پروتئین شبه یوبیکوئیتین معروف به ISG15 را فقط از زیر مجموعه ای از گونه ها هدف قرار دهند.
با در دست داشتن این اطلاعات، محققان می‌توانند در مورد اینکه چگونه ویروس‌های SARS و SARS مانند توسط سیستم ایمنی میزبان در مراحل اولیه عفونت شناسایی نمی‌شوند و ویروس‌های کروناویروس خاص از کدام میزبان بیشتر استفاده می‌کنند، بیشتر به صفر می‌رسند.
پگان گفت: «این همه‌گیری نیاز فوری به توسعه درمان‌های مؤثر کروناویروس را نشان داده است که می‌تواند از تهدیدات سلامتی زیرگروه ۲b کروناویروس فعلی و آینده جلوگیری کند.» “مقاله ما نشان می دهد که PLpro فقط یک هدف دارویی معتبر برای تهدید فعلی COVID-19 نیست، بلکه برای سایر کروناویروس های آن گروه است که در آینده می توانند از حیوانات به انسان ها منتقل شوند. کار ما پتانسیل ایجاد یک درمان موثر در مقابله با آن را دارد. SARS-CoV-2 و سایر کروناویروس‌ها در کمین هستند.”
پگان توضیح داد که ماهیت حفاظت‌شده PLpros در میان کروناویروس‌های زیرگروه 2b فرصتی برای توسعه مهارکننده‌هایی است که می‌توانند برای خنثی کردن تهدیدات ویروسی استفاده شوند.
Pegan گفت: “هدف ما باز کردن درها به روی ملاحظات طراحی درمانی آینده برای هدف قرار دادن PLpro به عنوان یک استراتژی برای درمان پان ویروس زیرگروه 2b است.”
پگان و همکارانش از PLpro BtSCoV-Rfl.2004 به عنوان ابزاری در کنار PLpros SARS-CoV-1 و SARS-CoV-2 استفاده کردند تا مرزهای توسعه دو داربست مولکولی کوچک را که توسط Pegan نشان داده شده است که دارای خواص ضد ویروسی در برابر SARS- هستند، عبور دهند. CoV-1 و SARS-CoV-2. این منجر به طراحی 30 مهارکننده نسل بعدی دارو مانند زیرگروه 2b PLpro شد که جهات جدیدی را برای توسعه ضد ویروسی پان-کروناویروس زیرگروه 2b مهارکننده های PLpro فراهم می کند.
در این مقاله، محققان نشان می‌دهند که این نوع ترکیبات می‌توانند بازدارنده PLpro باشند و نمایه‌های ایمنی آنها را در سطح سلولی برجسته کنند.
پگان گفت: «به‌ویژه، ما توسعه مجموعه‌ای از ترکیبات را پیش می‌بریم که ممکن است یک درمان عملی از آنها حاصل شود».
چندین همکار در دانشگاه جورجیا در این تحقیق به Pegan پیوستند. از این میان، دیوید کریچ تیم سنتز ترکیبات را رهبری کرد و به عنوان طراح ترکیبات با Pegan خدمت کرد. رالف تریپ رهبری گروه آزمایش ضد ویروسی را بر عهده داشت. و برایان کامینگز، اکنون در دانشگاه ایالتی وین، تلاش های سم شناسی را رهبری کردند.
این تحقیق توسط مؤسسه ملی بهداشت و شریک صنعتی Sunshine BioPharma تأمین مالی شد. جمع آوری داده های زیست شناسی ساختاری برای این پروژه توسط وزارت انرژی پشتیبانی شد.
منبع داستان:
مواد ارائه شده توسط دانشگاه کالیفرنیا – ریورساید. نوشته اصلی توسط اقبال پیتالوالا. توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.