ترکیبات جدید داروهای ضد ویروسی پتانسیل درمانی COVID-19 را نشان می دهد –

ساموئل روبن-پیتر جی ویل، رهبر تیم کلمبیا، جینگیو جو، گفت: «کووید یک بحران بهداشت عمومی بی‌سابقه با اثرات شدید بر اقتصاد و زیرساخت‌های جهانی ایجاد کرده است؛ با این حال، ما می‌توانیم از قدرت علم برای متوقف کردن این بیماری همه‌گیر استفاده کنیم.» استاد مهندسی؛ استاد مهندسی شیمی و فارماکولوژی؛ و مدیر مرکز فناوری ژنوم و مهندسی بیومولکولی. “ما انتظار داریم ترکیبات دارویی مانند آنهایی که یافتیم به طور قدرتمندی از ویروس‌های RNA مانند SARS-CoV-2 و سایر کروناویروس‌ها که می‌توانند منجر به بیماری‌های همه‌گیر در آینده شوند، مهار کنند. زیرا پلیمراز و اگزونوکلئاز آنزیم‌های بسیار حفاظت‌شده در کروناویروس‌ها با جهش‌های بسیار نادری هستند که در انواع مختلف ظاهر می‌شوند. ما پیش‌بینی می‌کنیم که درمان‌های توسعه‌یافته برای هدف قرار دادن این آنزیم‌ها باید به طور گسترده برای همه کروناویروس‌هایی که پتانسیل ایجاد بیماری‌های جدی دارند، قابل استفاده باشد.»

SARS-CoV-2، کروناویروس عامل همه‌گیری جهانی COVID-19، از پروتئینی به نام پلیمراز برای تکثیر ژنوم RNA خود در سلول‌های انسانی آلوده استفاده می‌کند. در تئوری، پایان دادن به واکنش پلیمراز باید انتشار ویروس کرونا را متوقف کند و منجر به ریشه کنی آن توسط سیستم ایمنی بدن میزبان انسان شود. با این حال، SARS-CoV-2 دارای دو آنزیم کلیدی است که به آن امکان تکثیر می‌دهد: پلیمرازی که RNA آن را بازتولید می‌کند و یک اگزونوکلئاز تصحیح‌کننده که خطاهای فرآیند همانندسازی را تصحیح می‌کند.

وجود اگزونوکلئاز برای تصحیح مختص ویروس‌های کرونا است و برای کاهش تعداد جهش‌ها و در نتیجه حفظ یکپارچگی و عملکرد ژنوم‌های بزرگ RNA کروناویروس‌ها مورد نیاز است. بنابراین، رویکرد واکسن در مهار همه‌گیری کووید-19 کاملاً مؤثر بوده است، زیرا کروناویروس‌ها به اندازه ویروس آنفولانزا و اچ‌آی‌وی مکرر جهش نمی‌یابند که عملکرد تصحیح‌کننده‌ای ندارند و بنابراین اغلب جهش می‌یابند.

مهارکننده های پلیمراز ویروسی مبتنی بر نوکلئوتید داروهای بسیار موفقی برای درمان عفونت های HIV و هپاتیت ویروس های B و C هستند. با این حال، به دلیل وجود اگزونوکلئاز تصحیح‌کننده در SARS-CoV-2، که می‌تواند این مهارکننده‌ها را از RNA حذف کند، مهارکننده پلیمراز Remdesivir، تنها داروی مورد تایید FDA برای COVID-19، آنطور که انتظار می‌رفت موثر نیست. جلوگیری از بیماری جدی اگر بتوان اگزونوکلئاز را به طور همزمان مهار کرد یا از فعالیت آن اجتناب کرد، تکثیر ویروس به طور موثرتری مسدود می شود.

تیم تحقیقاتی به سرپرستی جو و دکتر تیاگو سوزا، محقق کامل در مرکز توسعه فناوری در سلامت موسسه اسوالدو کروز، تصمیم گرفتند تا بررسی کنند که آیا ترکیبی از مهارکننده‌های پلیمراز و اگزونوکلئاز می‌تواند با هم برای جلوگیری از تکثیر SARS-CoV-2 کار کند. به طور موثرتر، یا اگر بازدارنده های پلیمراز با تغییرات خاصی می توانند در برابر حذف توسط اگزونوکلئاز مقاومت کنند. تیم مهندسی کلمبیا پروژه کلی را طراحی کرد و با استفاده از یک رویکرد جدید مبتنی بر طیف سنجی جرمی، مطالعات سطح مولکولی را برای شناسایی تعاملات بین بازدارنده ها و آنزیم ها انجام داد. تیم برزیلی مطالعات سلولی را برای اندازه گیری اثرات بازدارنده ترکیبات دارو بر تولید مثل ویروس طراحی و انجام داد. گروه دکتر توماس توشل در دانشگاه راکفلر و تیم دکتر دینشاو پاتل در مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering کمپلکس های پلیمراز و اگزونوکلئاز مورد استفاده در مطالعات مولکولی را تولید کردند.

گروه سوزا نشان دادند که مهارکننده های پلیمراز و اگزونوکلئاز با هم کار می کنند تا توانایی ویروس را برای تولید مثل در سلول های ریه آلوده مسدود کنند. در حالی که این نتایج در یک مدل کشت سلولی به‌دست آمد، ما عمداً مهارکننده‌هایی را انتخاب کردیم که قبلاً به عنوان داروهایی برای درمان سایر عفونت‌های ویروسی رایج، مانند عفونت‌های ناشی از HIV و ویروس‌های هپاتیت، تأیید شده‌اند، با هدف اینکه بتوانیم به سرعت آنها را به بالینی ارتقا دهیم. سوزا خاطرنشان کرد.

این تیم اکنون در حال بررسی است که آیا می توان اثرات ضد ویروسی تقویت شده داروهای ترکیبی را در یک مدل حیوانی COVID-19 با خواص دارویی قابل قبول نشان داد یا خیر. اگر نتایج مثبت باشد، این داروها می توانند به سرعت به آزمایشات بالینی منتقل شوند، زیرا قبلاً برای درمان سایر عفونت های ویروسی تأیید شده اند. آنها همچنین ابتکاری با کنسرسیومی از فارماکولوژیست ها، ویروس شناسان، شیمیدانان دارویی و زیست شناسان ساختاری برای توسعه درمان های جدید با پروفایل های قدرت و ایمنی پیشرفته برای COVID-19 بر اساس اکتشافات گزارش شده در این مطالعه ایجاد کرده اند.

منبع داستان:

مواد ارائه شده توسط دانشکده مهندسی و علوم کاربردی دانشگاه کلمبیا. نوشته اصلی توسط Holly Evarts. توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.