پس از بیش از 20 سال، دانشمندان ساختار تمام قد یک Janus Kinase را حل کردند —

گلاسمن که به تازگی برای مدرک فوق دکتری در هاروارد به بوستون نقل مکان کرده بود، سفر برنامه ریزی شده خود را لغو کرد و با عجله به استنفورد بازگشت. او توضیح می دهد: «می خواستم کاری را که من و نائوتاکا شروع کرده بودیم، به پایان برسانم. سپس این سه محقق به صورت شبانه روزی کار کردند تا ساختار کامل پروتئین معروف به Janus kinase را ثابت کنند و آزمایشگاه های رقیب را برای کشف شکست دهند. گارسیا می‌گوید: «این یک مسابقه اسب‌سواری بزرگ بین بسیاری از گروه‌های بزرگ در سراسر جهان بود و ما به سمت خط پایان می‌دویدیم. در 26 دسامبر، آنها با عجله یک دست نوشته را به مجله بردند علوم پایه، که این اثر را در 10 مارس 2022 منتشر کرد.

جان اوشی، ایمونولوژیست در انستیتوی ملی می گوید، تیم گارسیا نه تنها ساختار کامل یک مولکول سیگنالینگ حیاتی، بلکه مکانیسم نحوه عملکرد این کینازها را که “یک سوال اساسی در زیست شناسی” بود، کشف کرده اند. سلامتی که به توسعه یکی از اولین داروهایی که عملکرد Janus kinase را مسدود می کرد کمک کرد و در تحقیقات جدید شرکت نداشت. از آنجایی که پروتئین‌ها ممکن است در بیماری‌ها دچار مشکل شوند، نتایج می‌تواند منجر به تولید داروهای جدید و بهتر در برابر برخی سرطان‌ها شود. اوشی می گوید: «این کار شگفت انگیزی است.

بریدگی دور

Janus kinases یکی از ویزهای ارتباطی قلمرو حیوانات است. آنها سیگنال هایی را دریافت می کنند که از سلول های بیرونی می آیند و اطلاعات را به مولکول های داخل منتقل می کنند. دانشمندان سال ها می دانستند که عملکرد نادرست ژانوس کیناز می تواند باعث بیماری شود. برخی جهش‌هایی که جانوس کینازها را مختل می‌کنند، می‌توانند به شدت توانایی بدن را برای مبارزه با عفونت کاهش دهند و باعث ایجاد شرایطی تقریباً مشابه با “بیماری پسر حباب‌دار” شوند. و هنگامی که اشکالات ژنتیکی و سیگنال های اغراق آمیز باعث افزایش بیش از حد کینازها می شود، نتیجه می تواند سرطان های خون مانند لوسمی و بیماری های آلرژیک یا خود ایمنی باشد.

محققان شکل بخش‌هایی از پروتئین‌ها، از جمله آنزیم‌های مرتبط و نواحی تنظیم‌کننده در انتهای مولکول را می‌دانستند که نام Janus kinases را به نام خدای اسطوره‌ای رومی دو چهره به آن‌ها داد. و غربالگری‌های دارویی پیچیده مولکول‌هایی را کشف کرده‌اند که این پروتئین‌ها را مهار می‌کنند و به پزشکان راهی برای درمان برخی سرطان‌ها و اختلالات مانند آرتریت روماتوئید می‌دهند. اما دانشمندان این داروها را بدون اطلاع از ساختار کامل مولکول‌ها یا نحوه فعال شدن آنها تولید کردند. بنابراین بیشتر زرادخانه کنونی نزدیک به 12 دارو، به‌علاوه تعداد بیشتری از داروها در آزمایش‌های بالینی، ابزارهای نسبتاً بی‌حرکتی هستند که هم جنوس کینازهای سالم و هم جهش‌یافته را مسدود می‌کنند. آنها هنوز هم می توانند بسیاری از بیماری ها، از اگزما گرفته تا COVID-19 را درمان کنند، اما همچنین می توانند باعث ایجاد طیف وسیعی از عوارض جانبی شوند.

گارسیا می‌خواست دید دقیق‌تری از پروتئین‌ها داشته باشد، اما همانطور که در اولین تلاش برای تصویربرداری از مولکول‌ها به عنوان یک دکترا در سال 1995 متوجه شد، این یک چالش دلهره‌آور بود. ساختن کینازها در آزمایشگاه بسیار دشوار است. و آنها به راحتی کریستال را تشکیل نمی دهند، که دانشمندان برای گرفتن ساختارهای سه بعدی با استفاده از کریستالوگرافی اشعه ایکس به آن نیاز دارند. بنابراین، برای سال‌ها، گارسیا و دیگران فقط می‌توانستند تکه‌هایی از کینازها را در یک زمان مشاهده کنند. او می‌گوید: «ما بدون اینکه چیز زیادی برای خودمان نشان دهیم، ادامه دادیم.

در چند سال گذشته، قطعات شروع به قرار گرفتن در جای خود کردند. یکی از پیشرفت‌های کلیدی روشی به نام cryo-EM بود که در آن دانشمندان نمونه‌ها را منجمد می‌کنند و سپس با استفاده از میکروسکوپ الکترونی آن‌ها را مشاهده می‌کنند. انتخاب دیگری توسط تیم گارسیا برای مطالعه روی موش Janus kinase به جای یک انسان کمتر پایدار بود. آنها همچنین یک جهش رایج سرطان زا را در کیناز موش معرفی کردند که باعث تثبیت مولکول حتی بیشتر شد.

افروختن آتش

کار تیم گارسیا ساختار Janus kinase به نام JAK1 را نشان می‌دهد و مراحلی را که برای ارسال سیگنال‌ها در سلول‌ها استفاده می‌کند، مشخص می‌کند.

ابتدا پروتئین های گیرنده غشای سلولی را میخکوب می کنند و از سطوح داخلی و خارجی سلول مانند یک خلال دندان از داخل یک ساندویچ عبور می کنند. سپس، یک ژانوس کیناز در داخل سلول به گیرنده‌ها متصل می‌شود و منتظر یک سیگنال است. در مرحله بعد، مولکول هایی به نام سیتوکین ها به قسمت بیرونی سلول نزدیک می شوند و هر کدام به دو گیرنده متصل می شوند. گارسیا توضیح می‌دهد که سیتوکین‌ها مانند پلی عمل می‌کنند که این دو گیرنده را حتی نزدیک‌تر می‌کند. که انتهای فعال Janus kinase را به هم نزدیک می کند و آنها را روشن می کند. مانند کبریتی که آتش روشن می کند، کیناز سیگنالی را ارسال می کند که به ژن ها می گوید روشن یا خاموش شوند.

این ساختار همچنین نشان می‌دهد که چگونه جهش سرطان‌زا این زنجیره پیام‌رسان را با چسباندن دو قسمت از جانوس کیناز به یکدیگر متصل می‌کند. این امر باعث می‌شود که دو ناحیه فعال حتی زمانی که سیتوکین‌های خارجی وجود ندارد روشن بمانند و باعث ایجاد فعالیت کنترل‌نشده‌ای می‌شود که می‌تواند باعث ایجاد سرطان شود.

گارسیا امیدوار است که نتایج جدید بتواند به دانشمندان کمک کند داروهای بهتری را طراحی کنند که فقط ژانوس کینازهای معیوب را هدف قرار می دهد و به نسخه های سالم اجازه می دهد وظایف عادی خود را انجام دهند. او می‌گوید این کار نمونه‌ای از «وضعیت ایده‌آل در علم است که در آن حل یک مشکل اساسی نیز ارتباط مستقیمی با بیماری دارد».