شرکای غیرمعمول به رشد رگ های خونی کمک می کنند

اکسیژن ناکافی به ناحیه ای مانند قلب یا پاها، به نام هیپوکسی، نشانه ای برای بدن ما برای ساخت رگ های خونی بیشتر است، و دانشمندان دریافته اند که برخی از شرکای غیرمعمول کلیدی برای تحقق آن هستند.

دانشمندان کالج پزشکی جورجیا، سلول‌های اندوتلیالی که رگ‌های خونی موجود را می‌پوشانند، برای ساختن رگ‌های خونی جدید ضروری هستند، و آنها دریافته‌اند که دو گیرنده روی سطح آن سلول‌ها با هم می‌آیند و سپس در داخل فرو می‌روند تا رشد جدیدی به نام رگ‌زایی را فعال کنند. گزارش در مجله زیست شناسی سلولی طبیعت.

همانطور که از نام آن پیداست، گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی 2 یا VEGFR2، معمولاً به VEGF، یک پروتئین سیگنال‌دهنده که رشد عروق خونی جدید را قادر می‌سازد، به داخل سلول‌ها متصل شود. CTR1 مس، یک کلید معدنی ضروری برای بسیاری از عملکردهای مهم بدن، از جمله رگ زایی، را قادر می‌سازد تا داخل آن نیز برود.

دکتر Masuko Ushio-Fukai، زیست‌شناس عروق، و دکتر Tohru Fukai، زیست‌شناس عروق و متخصص قلب، می‌گویند که در مواجهه با هیپوکسی، VEGF به طور طبیعی در خارج از سلول تحریک می‌شود و سپس NADPH اکسیداز، خانواده‌ای از آنزیم‌ها را فعال می‌کند. که گونه‌های فعال اکسیژن یا ROS را تولید می‌کنند – در این مورد نوع خوبی است که سیگنال‌دهی سلولی را ممکن می‌سازد.

آنها برای اولین بار مرحله بعدی را نشان دادند: ROS سپس به سرعت CTR1 را تغییر می دهد، که باعث می شود گیرنده VEGF و این ناقل مسی به یکدیگر در سطح سلول متصل شوند و در داخل سلول حرکت کنند تا سیگنالینگ VEGFR2 پایدار باشد. برای رشد عروق خونی جدید ضروری است.

فوکای می‌گوید هنگامی که آنها ناقل مس را سرنگون کردند، رگ‌زایی به شدت مختل شد. آنها همچنین از توانایی ویرایش ژن CRISPR-Cas9 برای غیرقابل تغییر کردن CTR1 استفاده کردند و رگزایی مجدداً به میزان قابل توجهی کاهش یافت.

دانشمندان بر روی مدل‌هایی از رشد عروق خونی در شبکیه بسیار عروقی و در بیماری شریان محیطی در یک اندام کار کردند.

در حالی که مدتها ثابت شده است که اتصال VEGF به گیرنده آن باعث رگزایی می شود، این اولین شواهد از اتصال گیرنده های مس و VEGF است که به نظر می رسد یک ارتباط اولیه و مهم باشد.

دانشمندان مرکز زیست شناسی عروقی MCG می گویند، یافته های آنها همچنین CTR1 را به یک هدف درمانی منطقی تبدیل می کند که در مواجهه با مشکلاتی مانند بیماری ایسکمیک قلبی به رگ های خونی بیشتری نیاز است و به طور بالقوه زمانی که این فرآیند در شرایطی مانند سرطان و رتینوپاتی دیابتی مخرب می شود.

آزمایشگاه Ushio-Fukai نشان داده است که درمان سلول های اندوتلیال با VEGF باعث افزایش سطح ROS در آن سلول ها می شود. آزمایشگاه او متعاقباً نشان داد که ROS، محصول جانبی استفاده از اکسیژن ما، برای ترویج رگزایی ناشی از VEGF بسیار مهم است. آزمایشگاه فوکای بر تأثیر متابولیسم مس بر بدن، از جمله ناقل CTR1، تمرکز کرده است.

حالا آنها نقطه ها را بین خود وصل کرده اند. او می‌گوید: «هنگامی که ROS تولید می‌شود، CTR1 را تغییر می‌دهد، که عملکرد آن را تغییر می‌دهد تا به شریک اتصال VEGFR2 تبدیل شود.

حداقل در این سناریو، CTR1 وقتی در داخل سلول‌های اندوتلیال حرکت می‌کند، مس را با خود نمی‌برد، اما در سایر اقدامات موازی همچنان این کار را انجام می‌دهد، که این مزیت دیگری برای رگ‌زایی است.

Ushio-Fukai می‌گوید هنگامی که اتصالات شروع به تولید رگ‌های خونی جدید می‌کنند، سطح ROS پایین می‌آید و CTR1 آزاد است تا به سطح سلول بازگردد، جایی که کار عادی خود یعنی انتقال مس را به داخل از سر می‌گیرد.

آنها همچنین شواهدی دارند که همیشه مقداری CTR1 روی سطح سلول اندوتلیال باقی می‌ماند، که می‌تواند به کار معمول خود در استفاده از مس ادامه دهد، در این مورد به رگ‌زایی نیز کمک می‌کند.

آنها همچنین نشانه هایی دارند که مس بیش از حد می تواند مخرب باشد. فوکای‌ها مشاهده کرده‌اند که مس در سلول‌های دیابت انباشته می‌شود، جایی که در عوض توانایی کمک به ساخت رگ‌های خونی جدید سالم را که بیماران ممکن است به آن نیاز داشته باشند، مختل می‌کند. آنها می گویند یک ناقل مس دیگر، ATP7A، که وظیفه اصلی آن تنظیم سطوح مس در داخل سلول ها است، احتمالاً یک هدف درمانی خوب در دیابت است، جایی که سطح ATP7A به طور غیر مشخصی پایین است.

مس یک ماده معدنی ضروری است که ما باید آن را در غذاهایی مانند آجیل و غلات کامل مصرف کنیم که همچنین برای موارد اساسی مانند ساخت گلبول های قرمز خون که حامل اکسیژن هستند، مهم است. مقدار زیادی CTR1 در روده وجود دارد که باعث جذب مس و استفاده از آن در سراسر بدن می شود.

در حالی که سلول های VEGF و اندوتلیال هر دو برای رگزایی ضروری هستند، انواع سلول های دیگر مانند پلاکت ها، سلول های ایمنی به نام ماکروفاژها و حتی سلول های تومور هستند که VEGF را می سازند.

مانند مس، سطوح فیزیولوژیکی ROS برای عملکردهای بدن مانند سیگنال دهی سلولی مهم است، اما سطوح بالای تولید شده از عادات ناسالم مانند سیگار کشیدن و رژیم غذایی غربی پر نمک به بیماری و شرایطی مانند فشار خون بالا و تصلب شرایین کمک می کند و به نوبه خود ROS را افزایش می دهد.