آیا مسدود کردن یا حذف یک پروتئین می تواند به پیشگیری از سرطان های رایج دهان کمک کند؟

شایع ترین سرطان سر و گردن – کارسینوم سلول سنگفرشی دهان – اغلب مانند بسیاری از سرطان های دیگر کاملاً بی گناه شروع می شود. شاید به صورت یک لکه سفید کوچک در دهان یا یک برآمدگی قرمز کوچک روی لثه ها باشد. نادیده گرفتن، کم اهمیت جلوه دادن آسان است. اما پس از آن چیزی تغییر می کند، و لکه کوچک شوم تر می شود، شروع به رشد می کند و در بافت همبند فرو می کند.

بیمارانی که به اندازه کافی خوش شانس هستند که قبل از تغییر وضعیت بد به دندانپزشک مراجعه کنند، می توانند از سرطانی شدن ضایعات جلوگیری کنند – یا حداقل می توانند مطمئن شوند که درمان از زمانی شروع می شود که موثرترین باشد. اما برای کسانی که خوش شانس نیستند، چشم انداز ممکن است تیره و تار باشد: نرخ بقای پنج ساله سرطان سلول سنگفرشی دهان (OSCC) حدود 66 درصد است. سالانه بیش از 10000 آمریکایی بر اثر سرطان دهان می میرند. سیگاری ها و مشروبات الکلی بیشترین آسیب را می بینند.

اکنون، محققان دانشکده پزشکی دندانپزشکی هنری ام گلدمن دانشگاه بوستون دریافته‌اند که شماره گیری مجدد – یا حتی حذف ژنتیکی – پروتئینی که به نظر می‌رسد رشد سرطان را تحریک می‌کند ممکن است به محدود کردن رشد و گسترش تومور کمک کند. آنها می گویند که یافته های آنها پروتئین، آنزیمی به نام دمیلاز 1 اختصاصی لیزین را تبدیل به یک “هدف قابل داروسازی” بالقوه می کند – چیزی که پزشکان می توانند درمان های شیمی درمانی و ایمونونوکولوژیکی را برای از بین بردن تومور هدف قرار دهند. این مطالعه در فوریه در ماه فوریه منتشر شد تحقیقات سرطان مولکولی.

با توجه به اینکه حداقل یک سوم آمریکایی ها به طور منظم به دندانپزشک مراجعه نمی کنند، طبق گفته مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری ها، این کشف می تواند نجات دهنده ای در آینده برای کسانی باشد که مراقبت های پیشگیرانه را از دست می دهند.

Manish V. Bais، نویسنده اصلی این مطالعه و استادیار SDM دندانپزشکی ترجمه می‌گوید: «این یافته‌ها پیامدهای مهمی برای درمان‌های جدید و بالقوه مؤثرتر برای بیماران مبتلا به سرطان دهان دارند. “این مطالعه گام مهمی به سوی توسعه درمان های نوآورانه برای درمان سرطان دهان است.”

ماریا کوکوروزینسکا، معاون پژوهشی SDM و یکی از نویسندگان این مطالعه، می‌گوید در گذشته به ندرت پیش می‌آمد که دانشکده‌های دندان‌پزشکی به علم پشت سر و گردن غواصی کنند و بیشتر تحقیقات در مراکز سرطان انجام می‌شد. اما این در حال تغییر است و “مدارس دندانپزشکی نسبت به مراکز سنتی سرطان نسبت به تحقیقات علمی در پس توسعه OSCC مزیت دارند” او می گوید، “زیرا ما می توانیم به ضایعات پیش بدخیم دسترسی داشته باشیم، جایی که مراکز سرطان اساسا فقط بیمارانی را مشاهده می کنند. با بیماری کاملاً توسعه یافته مراجعه می کند.”

کمک به بدن برای مقابله: ایمنی ضد تومور

بایس می‌گوید هنگامی که OSCC پابرجا شود، احتمال کمی برای حذف کامل آن وجود دارد. پزشکان می توانند شیمی درمانی و رادیوتراپی را امتحان کنند، حتی یک تومور را قطع کنند. بایس می گوید: “اما هیچ درمانی وجود ندارد – شما می توانید تومور را کوچک کنید، اما آن را از بین نبرید.”

در تحقیقات قبلی، Bais دریافته بود که دمیلاز 1 مخصوص لیزین (LSD1) – آنزیمی که معمولاً نقش مهمی در رشد سلول‌ها و جنین‌های طبیعی دارد – در طیف وسیعی از سرطان‌ها از کنترل خارج می‌شود یا “به طور نامناسب تنظیم می‌شود”. از جمله در سر و گردن، و همچنین در مغز، مری، کبد و ریه.

بایس، که همچنین عضو مرکز زیست‌شناسی چند مقیاسی و ترجمه‌ای BU است، می‌گوید: «بیان این آنزیم با هر مرحله تومور افزایش می‌یابد. هر چه تومور بدتر باشد، بیان این پروتئین بیشتر است.

بایس در آزمایشگاه خود شروع به آزمایش کرد که اگر LSD1 مسدود شود چه اتفاقی برای تومورهای زبان می افتد. برای محدود کردن این آنزیم، محققان یا آن را حذف کردند – با دستکاری ژن‌ها به طوری که LSD1 به طور موثر خاموش شود – یا از نوعی دارویی به نام مهارکننده مولکول کوچک استفاده کردند که وارد سلول می‌شود و عملکرد طبیعی آن را مختل می‌کند. قبلاً در آزمایش‌های بالینی برای درمان سایر سرطان‌ها، مهارکننده‌های مولکول کوچک قبلاً علیه سرطان دهان آزمایش نشده بودند. Bais دریافت که اختلال در LSD1 رشد تومور را مهار می کند.

او می‌گوید: «پرخاشگری یا رفتار بد تومور کاهش یافت. ما متوجه شدیم که وقتی این پروتئین را مهار می کنیم، ایمنی ضد تومور را تقویت می کند – بدن ما سعی می کند به تنهایی با آن مبارزه کند.

اما LSD1 تنها مشکل ساز تومور نیست: زمانی که تنظیم می شود، فرآیند ارتباط سلولی – مسیر سیگنال دهی Hippo-YAP – را که به طور معمول به کنترل رشد اندام و بازسازی بافت کمک می کند، مختل می کند. Bais می گوید YAP، LSD1 و چند پروتئین دیگر در یک چرخه معیوب گیر می کنند و هر کدام دیگری را به سمت حرکات تهاجمی و مضر فزاینده سوق می دهند. بایس می گوید: «ما باید این چرخه را بشکنیم.

برای یافتن راهی جدید برای انجام این کار، محققان تلاش برای مهار LSD1 را با هدف قرار دادن YAP با یک مهارکننده متفاوت، دارویی به نام ورتپورفین، همراه کردند. ورتپورفین که در اصل برای کمک به درمان بیماری های جدی چشم مانند دژنراسیون ماکولا ساخته شده است، توسط محققان دیگر به عنوان یک درمان بالقوه سرطان، از جمله در سرطان تخمدان، آزمایش می شود. به گفته بایس، این ترکیب موثر بود. او همچنین یک داروی سوم را نیز در این مخلوط انداخت. بایس می‌گوید استفاده از مهارکننده LSD1 در ترکیب با یک داروی ایمونوتراپی رایج که به گلبول‌های سفید خون در سیستم ایمنی کمک می‌کند سلول‌های سرطانی را بکشند – یک مهارکننده نقطه بازرسی ایمنی به نام آنتی‌بادی لیگاند ضد مرگ برنامه‌ریزی شده 1 – پاسخ مطلوبی را نشان داد.

او می‌گوید: «یافته‌های ما مبنایی برای مطالعات بالینی آینده بر اساس مهار LSD1، چه به صورت تک‌تراپی یا در ترکیب با سایر عوامل برای درمان سرطان دهان در انسان فراهم می‌کند.» این کار اخیراً با کمک مالی جدید 2.6 میلیون دلاری موسسه ملی تحقیقات دندانپزشکی و جمجمه صورت تقویت شده است. اگرچه مطالعات ما پیش بالینی است و به موش ها و برخی بافت های انسانی محدود می شود، اما می خواهیم نمونه های کارآزمایی بالینی انسانی را بررسی کنیم.

پیش بینی موفقیت در انسان

به گفته Kukuruzinska، تمرکز Bais بر روی بیولوژی سرطان دهان ممکن است به توسعه سایر درمان‌های آینده کمک کند.

کوکوروزینسکا، که همچنین مدیر تحقیقات پیش‌دکتری SDM است، می‌گوید: «مردم وقتی دارویی دارید که ممکن است نتایج اولیه مثبتی را نشان دهد، بسیار هیجان‌زده می‌شوند، اما اغلب، این مطالعات روی انسان‌ها پیش می‌رود، میلیاردها دلار هزینه می‌کند و در نهایت شکست می‌خورد.» برنامه و استاد طب ترجمه ای دندانپزشکی. “اگر واقعاً درک کنید که چه مسیرها، چه فرآیندهای سلولی توسط این بازدارنده ها تحت تاثیر قرار می گیرند، به شما این امکان را می دهد که از قبل پیش بینی کنید که آیا چیزی در بیماران انسانی موفق خواهد بود یا خیر.”

در BU، دانشکده دندانپزشکی دارای یک کلینیک آموزشی در محل است و پردیس خود را با دانشکده پزشکی BU و بیمارستان آموزشی اولیه آن، مرکز پزشکی بوستون، مشترک است. همچنین محل برنامه سرطان سر و گردن دانشگاه BU – که محققان علوم پایه را با پزشکان برای بررسی مکانیسم‌های زمینه‌ای سرطان‌های دهان جفت می‌کند – و مرکز بیماری‌های دهان، یک موسسه تحقیقاتی بالینی چند رشته‌ای است.

Kukuruzinska می گوید: «بنابراین، ما می توانیم در مورد رهگیری بیماری فکر کنیم. و شاید در مورد جلوگیری از بروز تومور فکر کنید.

با دسترسی به یک کلینیک – و همچنین جراحان سر و گردن از بیمارستان مجاور – محققانی مانند Bais می‌توانند هر نوع درمان و رویکرد جدیدی را بر روی نمونه‌های بافت انسانی آزمایش کنند.

Kukuruzinska در مورد نمونه های انسانی می گوید: “این جام مقدس است.” ما می‌توانیم با گرفتن برش‌های تومور و تلاش برای درمان آنها با مهارکننده‌های مختلف برای مشاهده پاسخ، آنها را برای پاسخ به مهارکننده‌های مولکول کوچک بازجویی کنیم.»

در نهایت، می‌تواند دری را برای پزشکی دقیق و شخصی‌شده باز کند و محققان درمان‌های مختلفی را روی بافت‌های بیماران آزمایش کنند. Kukuruzinska می گوید: «و سپس پیش بینی می کند که آیا این فرد می تواند با این مطالعه درمان شود یا خیر. “این چیزی است که ما واقعاً می خواهیم توسعه دهیم.”

با توجه به مشارکت دانشجویان در بسیاری از پروژه‌های تحقیقاتی – سه نفر از نویسندگان همکار در مقاله بایس و دیگری ثابت الهوسامی (SDM’22)، نویسنده اصلی بود – این بدان معناست که دندانپزشکان آینده تولید شده در BU با نگاهی دقیق‌تر به کلینیک خواهند رفت. برجستگی ها و لکه های مخرب احتمالی

بایس می‌گوید: «آن‌ها می‌توانند بگویند، “این پیش سرطانی یا سرطانی است” – بر تشخیص آنها تأثیر می‌گذارد. “سپس، از نظر درمان، چون آنها اکنون از اینکه چه چیزی می‌تواند موثر باشد، چه روش‌های ایمونوتراپی می‌تواند موثر باشد، آگاه هستند، می‌توانند اشاره خاصی به جایی که بیماران باید در مرحله بعدی بروند. این می‌تواند کیفیت تشخیص و درمان را در دراز مدت بهبود بخشد. ”