مطالعه جدید تغییرات ژنتیکی را در بیمارانی که به سمت سرطان مری پیشرفت می کنند، شناسایی می کند

با افزایش سن، جهش‌های بیشتری DNA ما را به هم می‌ریزند. اکثراً اینها مشکلی ایجاد نمی کنند. اما گاهی اوقات، یک سوئیچ باز می شود و یک سلول جهش یافته سرطانی می شود. آیا می‌توانیم این تغییر زمان را برای پیشگیری یا درمان سرطان قبل از شروع آن ببینیم؟

به سرپرستی محققان مرکز تحقیقات سرطان فرد هاچینسون، یک تیم علمی که وضعیت پیش سرطانی مری (به نام مری بارت یا BE) را مطالعه می کند، برای پاسخ به این سوال کار می کند. در اثر منتشر شده در 28 آوریل در ارتباطات طبیعتاین تیم نشان داد که تغییرات DNA در سلول‌های BE که سرطان مری را پیش‌بینی می‌کنند، سال‌ها قبل از ایجاد سرطان قابل مشاهده است.

تغییرات مشخصه شامل بازآرایی تکه های بزرگ DNA و آسیب به هر دو نسخه از یک ژن سرکوب کننده تومور به نام TP53.

«بیشتر بیمارانی که پیشرفت کردند [to esophageal cancer] دو ضربه داشت [changes that likely inactivate normal gene function] به TP53دکتر توماس پالسون، دانشمند ارشد در آزمایشگاه Grady که پروژه را رهبری می کرد، گفت: “سلول های تغییر یافته TP53 به نواحی بزرگ‌تری از مری سرایت کرده بود و در مقایسه با بیمارانی که به سرطان پیشرفت نمی‌کردند، در دوره‌های طولانی‌تری باقی ماند.

اگرچه هدف نهایی این تیم بهبود تشخیص و غربالگری سرطان مری است، پالسون تاکید کرد که این مطالعه جهش‌ها و تغییرات DNA رخ داده در بیمارانی را که به سمت سرطان پیشرفت کرده‌اند با مواردی که در بیماران مبتلا به BE پایدار و خوش‌خیم رخ داده است، مقایسه می‌کند. در حالی که یافته ها قابل توجه هستند و بر اساس تجزیه و تحلیل بیش از 400 نمونه بافت هستند، نتایج حاصل از این مطالعه 80 بیمار قبل از اینکه بتوان از نظر بالینی برای پیش بینی اینکه آیا سایر بیماران BE به سرطان پیشرفت می کنند یا خیر، باید در سایر گروه های بیمار تأیید شود. گفت.

بازگرداندن ساعت به مراحل اولیه سرطان

در برخی از افراد مبتلا به ریفلاکس طولانی مدت اسید، مری بارت به عنوان نوع جدیدی از پوشش مری ظاهر می شود که بهتر در برابر آسیب ناشی از ریفلاکس مقاومت می کند. حتی اگر اغلب با جهش DNA همراه است، اکثر افراد هرگز به درمان برای BE خود نیاز نخواهند داشت، که خوش خیم و پایدار باقی می ماند. اما برای حدود 5 درصد از بیماران مبتلا به BE، وضعیت آنها به نوعی سرطان به نام آدنوکارسینوم مری پیشرفت می کند. اگرچه سرطان مری نسبتاً نادر است (حدود 20000 مورد جدید هر سال در ایالات متحده تشخیص داده می شود)، اما تهاجمی است: تنها 20٪ از بیماران پنج سال پس از تشخیص زنده می مانند.

پالسون گفت: «وقتی به آدنوکارسینوم مری پیشرفته رسیدید، گزینه‌های درمانی کاملاً محدود می‌شوند. اگر بتوانید تومور را زمانی که بسیار کوچک است، حتی میکروسکوپی پیدا کنید، گزینه های درمانی بسیار بهتر هستند.

با این حال، 95٪ از بیماران مبتلا به BE هرگز به سرطان مبتلا نمی شوند. برای آنها غربالگری تهاجمی و اقدامات پیشگیرانه آنها را در معرض خطرات بدون فایده قرار می دهد.

برای پرداختن به این موضوع، محققان هاچ مطالعه مری سیاتل بارت را در اوایل دهه 1980 راه اندازی کردند تا درباره BE، نحوه پیشرفت آن بیشتر بیاموزند و هر گونه ویژگی ژنتیکی را پیدا کنند که بیماران در معرض خطر بالا یا پایین پیشرفت به سرطان را نشان دهد. توانایی دسته‌بندی بیماران در دسته‌های خطر، که به عنوان طبقه‌بندی ریسک نیز شناخته می‌شود، به پزشکان کمک می‌کند تا میزان مناسب غربالگری و مداخله را به بیماران ارائه دهند.

از آنجایی که این تیم سال‌ها بیماران را مورد مطالعه قرار داده‌اند، آنها یک باند طولانی دارند که در طول آن می‌توانند سرنخ‌هایی را قبل از بلند شدن سرطان جستجو کنند.

مطالعات قبلی درباره ژنتیک BE و سرطان مری بیشتر بر روی تغییرات ژن‌های خاص متمرکز بود، اما اکنون پیشرفت‌های فناوری به دانشمندان اجازه می‌دهد تا تغییرات DNA خارج از ژن‌ها را درک کنند (جایی که بیشتر DNA ما نهفته است). برای کسب اطلاعات بیشتر، تیم BE یک مطالعه توالی یابی را انجام داد که تمام DNA موجود در یک سلول (معروف به ژنوم) را در 427 نمونه بافت پوشش می دهد.

برجسته کردن تغییرات در سرطان مری

این تیم تغییرات کوچکی را که فقط چند حرف از DNA را تغییر می‌داد، و تغییرات بزرگی که بخش‌های بزرگی از DNA را اضافه، حذف یا جابجا کردند، بررسی کردند. اول، آنها دریافتند که تمام BE با جهش های زیادی همراه است، چه بیمار در نهایت سرطان بگیرد یا نه.

پتی گالیپو، مدیر برنامه تحقیقاتی علوم بهداشت عمومی در حال حاضر در گفت: «یکی از نتایج مهم این بود که تعداد ژن‌ها در بیمارانی که هرگز به سرطان مبتلا نمی‌شوند تغییر داده شد، که مردم آن را ژن‌های محرک سرطان می‌دانند. آزمایشگاه دکتر گاوین ها، که کمک کرد تا پروژه چند ساله تکمیل شود.

در تجزیه و تحلیل محققان، به ویژه یک ژن مرتبط با سرطان، TP53، برجسته شد. این پروتئین پروتئینی را کد می کند که بسیاری از فرآیندهای مهم سلولی، از جمله تشخیص DNA آسیب دیده، ترمیم و رشد سلولی را تنظیم می کند. این یکی از متداول‌ترین ژن‌های جهش‌یافته در انواع سرطان است – اما تیم تحقیقاتی دریافت که برخی از بیماران BE که به سرطان پیشرفت نکرده‌اند نیز TP53 جهش

با این حال، بررسی عمیق‌تر آن‌ها در DNA BE نشان داد که این ایده که هرگونه تغییر TP53 منجر به سرطان می‌شود، بسیار ساده است. انسان ها دو نسخه از هر ژن (یک نسخه از هر والدین) دریافت می کنند. یک فرد می تواند یک جهش در یک نسخه (یک “ضربه”) یا جهش در هر دو نسخه (دو ضربه) داشته باشد.

“اکثر پیشروها دو ضربه وارد کردند TP53پالسون گفت. دو ضربه نشان می دهد که یک فرد در معرض خطر بسیار بالایی برای پیشرفت از BE به سرطان است، اگرچه گاهی اوقات فردی با یک ضربه نیز ممکن است پیشرفت کند. بیمارانی که به سمت سرطان پیشرفت کرده اند نیز دچار TP53 جهش در مناطق بزرگتر بافت، در مقایسه با ضایعات موضعی تک ضربه ای در بیمارانی که در حال پیشرفت نیستند.

اگر هر دو کپی از TP53 در سلول های یک فرد شکسته شده است، تعمیر DNA آسیب دیده برای آنها بسیار دشوار است. این منجر به تکرار، حذف یا تغییر شکل قطعات بزرگ DNA می شود. در واقع، این تیم مشاهده کرد که سلول‌های BE در بیمارانی که به سمت سرطان مری پیشرفت کرده‌اند، نسبت به سلول‌هایی که هرگز پیشرفت نکرده‌اند، به احتمال زیاد حاوی این تغییرات بزرگ و پیچیده هستند.

نگاه به آینده

اگرچه یافته‌های کنونی به تنهایی برای تغییر استراتژی‌های تشخیصی برای بیماران کافی نیست، کار دارای بینش‌های مهمی است که محققانی که می‌خواهند یک آزمایش نشانگر زیستی ایجاد کنند، باید در نظر داشته باشند، مانند اینکه جهش‌های TP53 منفرد احتمالاً کمکی نمی‌کنند. گالیپو گفت که بیماران پرخطر و کم خطر را از هم جدا کنید.

این گروه به رهبری نویسنده ارشد دکتر Xiaohong Li، در تلاش است تا این یافته ها را با داده های دیگر، از جمله انواع مختلف تجزیه و تحلیل ژنتیکی، ادغام کند تا الگوریتمی ایجاد کند که می تواند زمان غربالگری را بهینه کند و پیش بینی کند که کدام بیماران BE در معرض خطر ابتلا به سرطان هستند.

گالیپو گفت که آینده بهتر برای بیماران BE فقط به تجزیه و تحلیل های ژنتیکی متکی نخواهد بود، بلکه به فناوری های جدیدی که انجام بیوپسی را آسان تر یا حتی غیر ضروری می کند، متکی خواهد بود. با Ha، او، پالسون و بقیه تیم در حال بررسی امکان توسعه یک آزمایش غربالگری بر اساس DNA آزاد شده در خون از سلول های BE هستند که نشان دهنده خطر بالای سرطان است که در نهایت در خون گردش می کند. چنین آزمایشی به پزشکان این امکان را می‌دهد که وضعیت بیمار را با استفاده از خون‌گیری به‌جای یک اسکوپ در گلو، ارزیابی کنند.

این تیم همچنین امیدوار است که یافته های آنها بینش هایی را برای سایر محققان سرطان فراهم کند. آنها فکر می کنند که تغییرات ژنتیکی که مشاهده کردند ممکن است بینشی را در مورد چگونگی تکامل سلول ها برای رویارویی با شرایط استرس زا آشکار کند – و این مکانیسم های مقابله چگونه می توانند نتیجه معکوس داشته باشند – و فراتر از مکانیسم های سرطان خاص مری باشد.

گالیپو گفت: «من فکر می‌کنم این مطالعه تأکید می‌کند که وقتی جهش‌ها اتفاق می‌افتند، اغلب در بافتی خاص اتفاق می‌افتند که مختص خود سرطان نیست.»