کمبود آمینو اسید تومورهای دوران کودکی را کوچک می کند

هر سال، تقریباً یک کودک از هر 100000 کودک، اغلب در سال اول زندگی، به نوروبلاستوما جدید مبتلا می شود. این امر باعث می شود که نوروبلاستوما به گروه نسبتاً شایعی از تومورها در کودکان تبدیل شود. آنها در طول رشد جنینی در بافت عصبی نابالغ تشکیل می شوند و عمدتاً در غده فوق کلیوی، ستون فقرات، گردن، قفسه سینه، شکم و لگن ایجاد می شوند. درمان نوروبلاستوما دشوار است و اغلب در برابر درمان مقاوم است. نوزادان و کودکان خردسال به ویژه تحت تأثیر قرار می گیرند. در برخی موارد، تومور به طور کامل بدون هیچ درمانی پسرفت می کند. با این حال، در حدود نیمی از بیماران، علیرغم درمان بسیار فشرده، به طور اجتناب ناپذیری پیشرفت می کند.

یک تنظیم کننده مهم که مسیر توسعه بیماری را تعیین می کند، ژن سرطان MYCN است. اخیراً مشخص شده است که این ژن سرطان مسیر را تعیین می کند که آیا سلول های پیش ساز به سلول های عصبی بالغ تبدیل می شوند یا به سلول های نوروبلاستوما بدخیم تبدیل می شوند. نوروبلاستوما با پیشرفت نامطلوب همچنین صدها نسخه فعال از ژن MYCN را در ژنوم خود حمل می کند. فعالیت بالای MYCN منجر به تغییرات عمیق در متابولیسم سلول های سرطانی می شود، زیرا MYCN به نوبه خود تعداد زیادی از ژن های دیگر را روشن و خاموش می کند. اما این چه مزیتی به سلول سرطانی می دهد و آیا این شبکه بسیار تخصصی می تواند به طور خاص برای مبارزه فعال با سلول های سرطانی مختل شود؟

اینها سوالاتی بود که توسط تیمی از دانشمندان به رهبری فرانک وسترمن از مرکز سرطان کودکان هاپ هایدلبرگ (KiTZ) و مرکز تحقیقات سرطان آلمان (DKFZ)، آندریاس ترامپپ، DKFZ و HI-STEM gGmbH و توماس هوفر از DKFZ پرسیده شد. در مطالعه حاضر، اولین نویسندگان حامد آلبرزینیا و آندرس فلورز کشف کردند که سلول های نوروبلاستوما با فعالیت MYCN بالا به یک چیز خاص نیاز دارند: اسید آمینه سیستئین. سیستئین یک بلوک ساختمانی مهم برای اکثر پروتئین ها و لیپیدهای سلولی است. سلول های سرطانی که به سرعت در حال رشد هستند برای تولید سلول های جدید به مقادیر زیادی از این بلوک های ساختمانی نیاز دارند.

در عین حال، سلول های سرطانی برای محافظت از خود در برابر پراکسیدهای سمی طبیعی که به طور مشروط توسط متابولیسم بسیار فعال آنها تولید می شوند، به سیستئین نیاز دارند. سینا کرت، یکی دیگر از اولین نویسنده های این مطالعه، می گوید: «گرسنگی سیستئین سلول های نوروبلاستوما به قدری زیاد است که از دو مسیر برای به دست آوردن سیستئین استفاده می کنند. لنا بروکنر، نویسنده اول، می‌افزاید: «آنها از واردات اسید آمینه استفاده می‌کنند و به‌علاوه یک مسیر مصنوعی جایگزین برای به دست آوردن سیستئین از اسید آمینه متیونین ایجاد می‌کنند».

با این حال، دقیقاً همین فرآیندهای سازگاری هستند که سلول های نوروبلاستوما را حساس می کنند. اگر دانشمندان آنها را از سیستئین محروم می‌کردند، سلول‌های تومور مبتنی بر MYCN دیگر نمی‌توانستند پراکسیدهای سمی تولید شده و مرده توسط فروپتوز، شکل خاصی از مرگ سلولی را غیرفعال کنند. سپس تیم تحقیقاتی آزمایش کردند که آیا این فرآیند می تواند پاشنه آشیل بالقوه ای برای درمان در برابر نوروبلاستوم بدخیم در موش باشد.

دانشمندان عمداً شیر تومورها را بستند: آنها جذب سیستئین، سنتز سیستئین را مسدود کردند، و همچنین یک آنزیم کلیدی را که به طور معمول از مسمومیت سلول های سرطانی با پراکسیدها جلوگیری می کند، خاموش کردند. سپس سلول‌های سرطانی از طریق فروپتوز، خود تخریبی خود را آغاز کردند و تومورها کوچک شدند.

مرگ سلولی فروپتوزیس تنها چند سال پیش کشف شد، و نتایج اکنون برای اولین بار نه تنها در کشت های سلولی بلکه در موش های سرطانی نیز نشان می دهد که چگونه می توان این فرآیند را برای کشتن سلول های نوروبلاستوم انسانی بسیار تهاجمی با القای فروپتوز، دستکاری کرد. حامد البرزی نیا تاکید می کند.

این یافته‌ها همچنین توضیح احتمالی برای اینکه چرا برخی از نوروبلاستوم‌ها با فعالیت متوسط ​​MYCN در نوزادان و کودکان خردسال به سادگی در برخی موارد ناپدید می‌شوند ارائه می‌کند: “سلول‌ها اساساً سیستئین کمتری را در سال‌های اول زندگی مصرف می‌کنند. بنابراین، وقتی شروع به تقسیم غیرقابل کنترل می‌کنند، سلول‌ها اندرس فلورز توضیح می دهد که به زودی ذخایر سیستئین تمام می شود و مرگ سلولی فروپتوتیک آغاز می شود. برخی از نوروبلاستوماها بدون فعالیت MYCN نمی توانند از این خود تخریبی فرار کنند و پس از مدتی مشخص که سیستئین کمیاب می شود به سادگی می میرند.

برای بیماران پرخطر با فعالیت MYCN بالا، این مطالعه اولین بینش‌ها را در مورد اینکه چگونه تعادل بین جذب، تولید و مصرف سیستئین ممکن است مختل شود به گونه‌ای که این سلول‌ها نیز شروع به تخریب خود کنند، ارائه می‌کند. اینکه آیا این اصل تازه کشف شده در درمان بیماران نوروبلاستوما نیز موثر خواهد بود، اکنون باید در آزمایشات بالینی آزمایش شود.

این تحقیق در منتشر شد سرطان طبیعت.