[ad_1]

تومور در هنگام ترک: کمبود آمینو اسید تومورهای دوران کودکی را کوچک می کند

اعتیاد به سیستین در سلول های نوروبلاستوما بیان کننده MYCN. a، وسترن بلات نماینده سلول‌های نوروبلاستوما IMR5/75 در ناک‌دان MYCN با استفاده از Dox (بیان: -Dox، بالا؛ + Dox، کم). آزمایش سه بار تکرار شد. ب، تعیین کمیت اسید آمینه داخل سلولی پس از مهار MYCN به مدت 96 ساعت (+ Dox، n = 5 نمونه و -Dox، n = 6 نمونه، یا 10058-F4، مهار اتصال MYCN-MAX، n = 4 نمونه و دی متیل سولفوکسید (DMSO) تیمار شده، n = 5 نمونه). داده ها نشان دهنده میانگین ± نیمی است. آزمایش سه بار تکرار شد. ج، زنده ماندن استاندارد IMR5/75 پس از تخلیه اسید آمینه منفرد (48 ساعت). داده ها نشان دهنده میانگین ± sem. n = 3 نمونه آزمایش سه بار تکرار شد. d، e، پاسخ‌های سلولی به محرومیت Cys2 در حالت MYCN بالا (-Dox) و MYCN پایین (+Dox) در سلول‌های IMR5/75 (d) و Tet21N (e). میانگین زنده ماندن سلول ها به درمان نشده (محیط کامل) و وسترن بلات نماینده سلول های نوروبلاستوما Tet21N استاندارد شد. داده ها نشان دهنده میانگین ± sem. n = 3 نمونه آزمایش سه بار تکرار شد. تصاویر سلول ها در سمت چپ نشان داده شده است. نوار مقیاس، 50 میکرومتر. f، حساسیت به محرومیت Cys2 در مقابل سطح فعالیت MYC(N) در پانل رده‌های سلولی نوروبلاستوما. g، زنده ماندن نسبی (بقای سلول های تیمار شده با ترکیب تقسیم بر بقای سلول های تیمار شده با وسیله نقلیه) سلول های IMR5/75 پس از محرومیت Cys2 به مدت 72 ساعت در حضور یا عدم حضور Fer-1. داده ها نشان دهنده میانگین ± sem. n = 3 نمونه آزمایش سه بار تکرار شد. تصاویر سلول ها در سمت چپ نشان داده شده است. نوار مقیاس، 50 میکرومتر. h، تجزیه و تحلیل پراکسیداسیون لیپیدی در سلول‌های IMR5/75 MYCN بالا یا پایین فاقد Cys2 (3 نمونه؛ آزمایش 3 بار تکرار شد). i، تجزیه و تحلیل پراکسیداسیون لیپیدی در سلول‌های MYCN IMR5/75 بالا یا پایین فاقد Cys2 در حضور یا عدم حضور Trolox، CPX، Lip-1، GSH یا Fer-1. آزمایش سه بار تکرار شد. j، زنده ماندن نسبی SK-N-DZ، IMR5/75، SK-N-FI و فیبروبلاست های پوستی طبیعی انسان (NHDFs) پس از محرومیت Cys2 در حضور یا عدم حضور GSH و Fer-1. n = 4 نمونه آزمایش سه بار تکرار شد. k، تعیین مقدار کل GSH داخل سلولی (8 نمونه) و کاهش نسبت GSH/GSH دی سولفید (GSSG) در سلول‌های IMR5/75 (n = 3 نمونه). تجزیه و تحلیل سطوح ROS داخل سلولی با استفاده از رنگ‌آمیزی CellROX و فلوسیتومتری در سلول‌های IMR5/75 در حالت MYCN بالا (-Dox) و MYCN پایین (+ Dox) (n = 3 نمونه). داده ها نشان دهنده میانگین ± نیمی است. آزمایش سه بار تکرار شد. تجزیه و تحلیل آماری با استفاده از آزمون t-test Student انجام شد. اعتبار: سرطان طبیعت (2022). DOI: 10.1038/s43018-022-00355-4

هر سال، تقریباً یک کودک از هر 100000 کودک، اغلب در سال اول زندگی، به نوروبلاستوما جدید مبتلا می شود. این امر باعث می شود که نوروبلاستوما به گروه نسبتاً شایعی از تومورها در کودکان تبدیل شود. آنها در طول رشد جنینی در بافت عصبی نابالغ تشکیل می شوند و عمدتاً در غده فوق کلیوی، ستون فقرات، گردن، قفسه سینه، شکم و لگن ایجاد می شوند. درمان نوروبلاستوما دشوار است و اغلب در برابر درمان مقاوم است. نوزادان و کودکان خردسال به ویژه تحت تأثیر قرار می گیرند. در برخی موارد، تومور به طور کامل بدون هیچ درمانی پسرفت می کند. با این حال، در حدود نیمی از بیماران، علیرغم درمان بسیار فشرده، به طور اجتناب ناپذیری پیشرفت می کند.

یک تنظیم کننده مهم که مسیر توسعه بیماری را تعیین می کند، ژن سرطان MYCN است. اخیراً مشخص شده است که این ژن سرطان مسیر را تعیین می کند که آیا سلول های پیش ساز به سلول های عصبی بالغ تبدیل می شوند یا به سلول های نوروبلاستوما بدخیم تبدیل می شوند. نوروبلاستوما با پیشرفت نامطلوب همچنین صدها نسخه فعال از ژن MYCN را در ژنوم خود حمل می کند. فعالیت بالای MYCN منجر به تغییرات عمیق در متابولیسم سلول های سرطانی می شود، زیرا MYCN به نوبه خود تعداد زیادی از ژن های دیگر را روشن و خاموش می کند. اما این چه مزیتی به سلول سرطانی می دهد و آیا این شبکه بسیار تخصصی می تواند به طور خاص برای مبارزه فعال با سلول های سرطانی مختل شود؟

اینها سوالاتی بود که توسط تیمی از دانشمندان به رهبری فرانک وسترمن از مرکز سرطان کودکان هاپ هایدلبرگ (KiTZ) و مرکز تحقیقات سرطان آلمان (DKFZ)، آندریاس ترامپپ، DKFZ و HI-STEM gGmbH و توماس هوفر از DKFZ پرسیده شد. در مطالعه حاضر، اولین نویسندگان حامد آلبرزینیا و آندرس فلورز کشف کردند که سلول های نوروبلاستوما با فعالیت MYCN بالا به یک چیز خاص نیاز دارند: اسید آمینه سیستئین. سیستئین یک بلوک ساختمانی مهم برای اکثر پروتئین ها و لیپیدهای سلولی است. سلول های سرطانی که به سرعت در حال رشد هستند برای تولید سلول های جدید به مقادیر زیادی از این بلوک های ساختمانی نیاز دارند.

در عین حال، سلول های سرطانی برای محافظت از خود در برابر پراکسیدهای سمی طبیعی که به طور مشروط توسط متابولیسم بسیار فعال آنها تولید می شوند، به سیستئین نیاز دارند. سینا کرت، یکی دیگر از اولین نویسنده های این مطالعه، می گوید: «گرسنگی سیستئین سلول های نوروبلاستوما به قدری زیاد است که از دو مسیر برای به دست آوردن سیستئین استفاده می کنند. لنا بروکنر، نویسنده اول، می‌افزاید: «آنها از واردات اسید آمینه استفاده می‌کنند و به‌علاوه یک مسیر مصنوعی جایگزین برای به دست آوردن سیستئین از اسید آمینه متیونین ایجاد می‌کنند».

با این حال، دقیقاً همین فرآیندهای سازگاری هستند که سلول های نوروبلاستوما را حساس می کنند. اگر دانشمندان آنها را از سیستئین محروم می‌کردند، سلول‌های تومور مبتنی بر MYCN دیگر نمی‌توانستند پراکسیدهای سمی تولید شده و مرده توسط فروپتوز، شکل خاصی از مرگ سلولی را غیرفعال کنند. سپس تیم تحقیقاتی آزمایش کردند که آیا این فرآیند می تواند پاشنه آشیل بالقوه ای برای درمان در برابر نوروبلاستوم بدخیم در موش باشد.

دانشمندان عمداً شیر تومورها را بستند: آنها جذب سیستئین، سنتز سیستئین را مسدود کردند، و همچنین یک آنزیم کلیدی را که به طور معمول از مسمومیت سلول های سرطانی با پراکسیدها جلوگیری می کند، خاموش کردند. سپس سلول‌های سرطانی از طریق فروپتوز، خود تخریبی خود را آغاز کردند و تومورها کوچک شدند.

مرگ سلولی فروپتوزیس تنها چند سال پیش کشف شد، و نتایج اکنون برای اولین بار نه تنها در کشت های سلولی بلکه در موش های سرطانی نیز نشان می دهد که چگونه می توان این فرآیند را برای کشتن سلول های نوروبلاستوم انسانی بسیار تهاجمی با القای فروپتوز، دستکاری کرد. حامد البرزی نیا تاکید می کند.

این یافته‌ها همچنین توضیح احتمالی برای اینکه چرا برخی از نوروبلاستوم‌ها با فعالیت متوسط ​​MYCN در نوزادان و کودکان خردسال به سادگی در برخی موارد ناپدید می‌شوند ارائه می‌کند: “سلول‌ها اساساً سیستئین کمتری را در سال‌های اول زندگی مصرف می‌کنند. بنابراین، وقتی شروع به تقسیم غیرقابل کنترل می‌کنند، سلول‌ها اندرس فلورز توضیح می دهد که به زودی ذخایر سیستئین تمام می شود و مرگ سلولی فروپتوتیک آغاز می شود. برخی از نوروبلاستوماها بدون فعالیت MYCN نمی توانند از این خود تخریبی فرار کنند و پس از مدتی مشخص که سیستئین کمیاب می شود به سادگی می میرند.

برای بیماران پرخطر با فعالیت MYCN بالا، این مطالعه اولین بینش‌ها را در مورد اینکه چگونه تعادل بین جذب، تولید و مصرف سیستئین ممکن است مختل شود به گونه‌ای که این سلول‌ها نیز شروع به تخریب خود کنند، ارائه می‌کند. اینکه آیا این اصل تازه کشف شده در درمان بیماران نوروبلاستوما نیز موثر خواهد بود، اکنون باید در آزمایشات بالینی آزمایش شود.

این تحقیق در منتشر شد سرطان طبیعت.


محققان مسیر بیوشیمیایی را کشف کردند که از سلول ها در برابر فروپتوز محافظت می کند


اطلاعات بیشتر:
حامد البرزینیا، MYCN واسطه اعتیاد به سیستئین است و نوروبلاستوما را به فروپتوز حساس می کند. سرطان طبیعت (2022). DOI: 10.1038/s43018-022-00355-4. www.nature.com/articles/s43018-022-00355-4

ارائه شده توسط مرکز تحقیقات سرطان آلمان

نقل قول: تومورها در هنگام ترک: کمبود اسید آمینه تومورهای دوران کودکی را کوچک می کند (2022، 28 آوریل) بازیابی شده در 28 آوریل 2022 از https://medicalxpress.com/news/2022-04-tumors-amino-acid-deficiency-childhood.html

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.



[ad_2]