سلول های ایمنی در مغز نقش کلیدی در رابطه بین میکروب های روده و رسوبات b-amyloid دارند

تحقیقات جدید در دانشگاه شیکاگو به میکروگلیا، سلول‌های ایمنی کلیدی در مغز، به عنوان واسطه‌ای کلیدی در رابطه بین میکروبیوم روده و رسوبات b-آمیلوئید در موش‌های نر در مدلی از بیماری آلزایمر اشاره می‌کند. نتایج، در 2 دسامبر در مجله پزشکی تجربی، نشان می دهد که سلول های ایمنی مغز و اتصال آنها به میکروب های روده ما ممکن است هدف مهمی برای پیشگیری و درمان زوال عقل در بیماران انسانی باشد.

این مطالعه مبتنی بر تحقیقات قبلی است که نشان می‌دهد اختلالات میکروبیوم روده، ناشی از درمان با آنتی‌بیوتیک‌ها در اوایل زندگی، می‌تواند برخی از علائم بارز بیماری آلزایمر (AD) را در موش‌های نر و نه ماده کاهش دهد.

سانگرام سیسودیا، نویسنده ارشد، دکتر توماس آ، گفت: “کار گذشته ما نشان داده است که اگر به موش ها بلافاصله پس از تولد آنتی بیوتیک بدهید، کاهش رسوب آمیلوئید به طور خاص در حیوانات نر ناشی از این مدل خاص از بیماری آلزایمر را مشاهده خواهید کرد.” رینولدز پدر، استاد خانواده نوروبیولوژی. به موازات آن، در گذشته، ما بیولوژی میکروگلیا در مغز را بررسی کردیم و متوجه شدیم که در حیوانات نر، تغییرات قابل توجهی در بیان ژن و مورفولوژی سلول ها وجود دارد. در این مطالعه، تصمیم گرفتیم به بررسی این موضوع بپردازیم. میکروگلیا به طور خاص در زمینه این پارادایم.”

این مطالعه با استفاده از موش‌های APPPS1-21، یک مدل ژنتیکی محبوب AD انجام شد. این حیوانات آسیب شناسی های مرتبط با AD را ایجاد می کنند، از جمله پلاک های آمیلوئیدی که تصور می شود نقش مرکزی در وضعیت تخریب عصبی دارند. برخلاف کار گذشته، مطالعه جدید مستلزم درمان موش‌ها با آنتی‌بیوتیک فقط برای یک هفته در اوایل زندگی بود. حتی با چنین درمان کوتاهی، محققان شاهد کاهش چشمگیر سطح b-amyloid در مغز مردان در سن 9 هفتگی بودند. نکته مهم این است که موش های ماده چنین تفاوتی را نشان ندادند.

علاوه بر این، تیم تحقیقاتی به سرپرستی همراج دودیا، دکترای فوق دکترا در آزمایشگاه سیسودیا، مشخص کردند که کاهش پلاک‌های آمیلوئید مستقیماً با تغییرات میکروبیوم روده با انجام پیوند روزانه مدفوع (FMT) مرتبط است. ) روی موش های نر که تحت درمان با آنتی بیوتیک قرار گرفته بودند. بازیابی میکروبیوم قبل از آنتی بیوتیک با FMT پلاک های b-amyloid را به طور کامل ترمیم کرد – گویی موش ها هرگز در معرض آنتی بیوتیک ها قرار نگرفته بودند. علاوه بر این، میکروگلیاهای ظاهراً «محافظ عصبی» در موش‌های نر تحت درمان با آنتی‌بیوتیک به میکروگلیای نوع «دژنراتیو عصبی» با FMT تبدیل می‌شوند، گویی هرگز در معرض آنتی‌بیوتیک‌ها قرار نگرفته‌اند.

سیسودیا گفت: میکروگلیاها حافظه دارند. “ما دقیقا نمی دانیم این حافظه چیست، اما می دانیم که آنها می توانند با تغییر شکل و بیان ژن خود به یک پاتوژن یا اختلال پاسخ دهند و می توانند آن تغییرات را برای مدت طولانی حفظ کنند. آنچه در این مطالعه می بینیم. این است که پس از درمان آنتی بیوتیکی در اوایل زندگی، رسوب آمیلوئید در مردان و نه در زنان به طور قابل توجهی کاهش می یابد. و ما می بینیم که رونوشت میکروگلیال – بیان ژن آنها – نیز تغییر می کند. اما اگر باکتری های موجود در مدفوع را از مدفوع دیگری تغذیه کنید. موش به موش های تحت درمان با آنتی بیوتیک، آسیب شناسی و همچنین فنوتیپ میکروگلیال را بازیابی می کنید. سوال آخر این است که آیا میکروگلیا مسئول آمیلوئیدوز است و اگر چنین است، میکروگلیا چگونه این کار را انجام می دهد؟

برای پاسخ به این سوال، محققان دارویی به نام PLX5622 را به موش ها دادند که میکروگلیای مغز موش و همچنین برخی از سلول های ایمنی محیطی در جریان خون را از بین می برد. آنها دریافتند که بدون میکروگلیا، درمان آنتی بیوتیکی هیچ تاثیری بر آمیلوئیدوز در مغز ندارد، که نشان می دهد میکروگلیا برای واسطه این اثر حیاتی است.

دودیا نویسنده اول گفت: «در واقع، این مطالعه سه چیز کلیدی را به ما نشان می‌دهد. اولین مورد این است که ما شاهد این تغییرات جنسی خاص در آمیلوئیدوز در مغز بعد از اختلالات اولیه زندگی در میکروبیوم روده هستیم. دوم این که انجام پیوند ماده مدفوع به سادگی برای بازیابی آمیلوئیدوز پس از درمان آنتی بیوتیکی کافی است و سوم اینکه که میکروگلیا یک عامل اساسی است که باعث تغییرات ایجاد شده توسط میکروبیوم می شود.”

تیم تحقیقاتی در حال انجام مطالعات بیشتری هستند که مستقیم‌تر میکروگلیا را هدف قرار می‌دهند تا اطمینان حاصل شود که اثرات PLX5622 بر سلول‌های ایمنی ذاتی در سراسر بدن بر آمیلوئیدوز در مغز تأثیر نمی‌گذارد. آنها امیدوارند که روشن کنند روده چه سیگنال هایی به مغز می فرستد که منجر به این تغییرات در میکروگلیا می شود و چگونه این به نوبه خود منجر به تغییرات در پلاک های آمیلوئید می شود.

این تیم همچنین در حال بررسی این سوال است که چرا این اثرات فقط در موش های نر دیده می شود. سیسودیا گفت: «این یک اثر خیره کننده است. به نظر می‌رسد میکروگلیا در ماده‌ها به هیچ وجه تحت تأثیر اختلالات میکروبیوم قرار نمی‌گیرد. تحقیقات در گذشته نشان داده است که میکروگلیا حیوانات نر و ماده در طول رشد و پیری بسیار متفاوت است، اما عوامل مؤثر در آن چیست؟ احتمالاً این اثر هورمون های جنسی است، اما پس از آن چه تأثیراتی بر میکروبیوم دارد؟

روشن کردن این سوال می تواند برای درمان AD در بیماران انسانی مهم باشد. سیسودیا گفت: زنان بیشتر از مردان در معرض خطر ابتلا به آلزایمر هستند و معمولا زودتر تشخیص داده می شوند. “اگر ما متوجه می شدیم که چه مولکول هایی در حال بازی هستند، شاید بتوانیم در مورد چگونگی هدف قرار دادن این بیماری و اینکه چرا این تفاوت ها را بین مردان و زنان مشاهده می کنیم، کنترل بهتری پیدا کنیم.”