مطالعه نقش پرتو فرابنفش در ایجاد لوسمی نادر در پوست را نشان می دهد

با توجه به مطالعه جدیدی که توسط محققان انجام شده است، تغییر مناظر می تواند دیدگاه فرد را بازگرداند، اما برای برخی از سلول های پیش سرطانی، سفر از غارهای مغز استخوان به مناطق آفتابی پوست می تواند باعث ایجاد تغییرات ژنتیکی شود که منادی سرطان هستند. مؤسسه سرطان دانا-فاربر، بیمارستان زنان و بریگهام، و مؤسسه براد MIT و هاروارد.

این مطالعه که امروز به صورت آنلاین توسط این مجله منتشر شد طبیعت، یکی از اولین کسانی است که “سفرنامه ژنتیکی” سرطانی را که در چندین بافت مختلف تکامل می یابد، کشف کرد. محققان می گویند اگرچه این تحقیق بر روی شکل نادری از سرطان – نئوپلاسم سلولی دندریتیک پلاسماسیتوید بلاستیک (BPDCN) متمرکز شده است – این تحقیق ممکن است چگونگی توسعه سایر سرطان ها را روشن کند، به ویژه سرطان هایی که شامل خون یا سلول های لنفاوی هستند که جریان خون را به تمام گوشه های بدن می رسانند. .

اندرو لین، نویسنده ارشد این مطالعه، MD، Ph.D. از دانا-فاربر و موسسه برود، می گوید: «سلول های درون بدن ما بسته به اینکه در کدام اندام یا بافت قرار دارند، در محیط های بسیار متفاوتی زندگی می کنند. “در این مطالعه، ما نشان می‌دهیم که چگونه قرار گرفتن در معرض بیش از یکی از این محیط‌ها می‌تواند تکامل سلول‌های پیش بدخیم را به سلول‌های تومور شکل دهد.”

او ادامه می دهد: «نتایج به درک ما از توسعه BPDCN کمک می کند، که برای ابداع درمان های جدید و بهتر برای این بیماری حیاتی است. آنها همچنین ممکن است برای هر سرطانی که در بیش از یک محل تکامل می‌یابد – و به طور بالقوه برای چگونگی تغییر سرطان‌ها پس از متاستاز به سایر قسمت‌های بدن نیز قابل استفاده باشند.

BPDCN یک بدخیمی تهاجمی در مغز استخوان و خون است که هر ساله در 200-400 نفر در ایالات متحده، معمولاً در بیماران 60 ساله یا بالاتر، و اغلب در مردان نسبت به زنان، تشخیص داده می شود. همچنین در میان لوسمی ها نوعی ناهنجاری است.

“در زمانی که بیماران برای اولین بار به مراقبت های پزشکی مراجعه می کنند، حدود نیمی از آنها دارای تومورهای سلول های سرطان خون در پوست خود هستند، اما وقتی مغز استخوان، خون، یا غدد لنفاوی آنها را بررسی می کنیم – جایی که انتظار داریم سلول های سرطان خون را پیدا کنیم – ما این کار را انجام نمی دهیم. لین، مدیر مرکز BPDCN در Dana-Farber، می‌گوید: «هر چیزی غیر طبیعی نمی‌بینیم». نیمی دیگر دارای تومورهای پوستی و همچنین سلول های سرطان خون در مکان های سنتی تر هستند.

علائم گروه اول بیماران گیج کننده است زیرا طبق مدل چگونگی پیشرفت سرطان خون، سلول های سرطانی ابتدا در مغز استخوان ظاهر می شوند، سپس از طریق خون به سایر قسمت های بدن از جمله پوست می روند. این واقعیت که این بیماران ضایعات پوستی داشتند اما ظاهراً مغز طبیعی آن مدل را نادیده می گرفت.

لین و همکارانش با جمع‌آوری نمونه‌هایی از تومورهای مغز استخوان و پوست از 16 بیمار، از جمله بیمارانی که مغز استخوانشان طبیعی به نظر می‌رسید، و تجزیه و تحلیل سلول‌ها برای جهش‌های ژنتیکی، به دنبال حل معما بودند.

در بیمارانی که تنها نشانه بیماری آنها در پوست بود، محققان دریافتند که سلول‌های ظاهراً طبیعی مغز استخوان دارای جهش‌هایی هستند که با برخی از جهش‌های سلول‌های لوسمی در پوست مطابقت دارد. این نشان می‌دهد که BPDCN در مغز استخوان به‌عنوان وضعیتی به نام خون‌سازی کلونال (CH) شروع می‌شود – در سلول‌هایی که دارای جهش هستند اما رفتار طبیعی دارند – و در پوست به‌عنوان سلول‌های لوسمی با جهش‌های اضافی ظاهر می‌شود.

برای درک بهتر این فرآیند، محققان به بررسی ژنتیکی مغز استخوان، خون و سلول‌های لوسمی پوستی بیماران پرداختند و DNA و RNA را در سلول‌های جداگانه تعیین کردند.

لین توضیح می‌دهد: «ما می‌خواستیم تعیین کنیم که کدام سلول‌ها در مغز استخوان و خون این جهش‌های اولیه را به دست می‌آورند و کدام سلول‌ها جهش‌هایی را که در تومورهای لوسمی پوست می‌بینیم، ایجاد می‌کنند.

برای انجام این کار، محققان یک رویکرد فن‌آوری جدید به نام eXpressed Variant sequencing (XV-seq) توسعه دادند که دو شکل قدرتمند تجزیه و تحلیل ژنتیکی، بیان ژن تک سلولی و ژنوتیپ‌سازی را ادغام می‌کند.

دکتر پیتر ون گالن، نویسنده ارشد این مطالعه گفت: «ما به یک دیدگاه با وضوح بالا در مورد چگونگی تکامل این تومورها نیاز داشتیم تا بتوانیم ببینیم کدام جهش در اوایل بیماری، کدام جهش بعداً و در کدام سلول ظاهر شد. D.، از بیمارستان بریگام و زنان و برود. XV-seq به ما این امکان را می‌دهد که سلول‌های حامل جهش را دقیقاً شناسایی کنیم و سلول‌های بدخیم نادر در گردش را که روش‌های بالینی استاندارد نمی‌توانند ببینند، مشخص کنیم.

آنها دریافتند که همه بیماران دارای سلول های خون و مغز استخوان با جهش اولیه CH بودند. آنها سپس مقصر جهش های اضافه شده در لوسمی های پوستی را شناسایی کردند: خورشید – به ویژه اشعه ماوراء بنفش در نور خورشید.

ما دریافتیم که در تومورهای پوست – و در بافت لوسمی از خون و مغز استخوان – سلول‌های لوسمی دارای جهش‌هایی هستند که ناشی از اشعه ماوراء بنفش است. [UV] لین اظهار می کند. (دانشمندان الگوهای خاصی از جهش های ژنی تولید شده توسط اشعه ماوراء بنفش را ترسیم کرده اند.) “در برخی بیماران، یک سلول CH منفرد در جریان خون باید قبل از آن در معرض اشعه ماوراء بنفش قرار گرفته باشد و جهش های اضافی را دریافت کند. می تواند به یک سلول سرطان خون تبدیل شود.”

محققان اکنون می توانند رشد BPDCN در پوست را در سه مرحله ترسیم کنند: 1) سلول های مغز استخوان جهش هایی را برای خون سازی کلونال ایجاد می کنند. 2) حداقل یکی از آن سلول‌ها که به داخل پوست می‌رود، جهش‌هایی را از نور UV به دست می‌آورد. 3) سلول بعداً دچار جهش‌های دیگری می‌شود که آن را به یک سلول لوسمی کامل تبدیل می‌کند.

برای تقویت این گزارش از منشأ بیماری، محققان از محققان پوستی برای تعیین محل تشکیل ضایعات پوستی بیماران دعوت کردند. لین می گوید: «ما متوجه شدیم که تقریباً همه آنها در مناطقی که در معرض آفتاب قرار دارند رخ داده اند. “در سایر انواع لوسمی که می تواند به پوست حمله کند، ضایعات به طور تصادفی در سراسر پوست توزیع می شوند. یافته های ما قویاً نشان می دهد که قرار گرفتن پوست در معرض اشعه ماوراء بنفش و جهش های ژنتیکی ناشی از آن، بخشی از روند این بیماری است.”

در نهایت، محققان بررسی کردند که چگونه شایع ترین جهش ژنی در BPDCN بر توسعه بیماری تأثیر می گذارد. این جهش در ژن Tet2 در 80 درصد از بیماران مبتلا به BPDCN یافت می شود که بسیاری از آنها در هر دو نسخه ژن دچار تغییراتی شده و به طور کامل آن را خاموش می کنند.

در یک سری آزمایش، محققان دریافتند که وقتی همتایان طبیعی سلول های BPDCN در معرض نور ماوراء بنفش قرار می گیرند، می میرند. وقتی سلول‌های BPDCN حامل جهش‌های Tet2 تحت یک نور قرار می‌گیرند، زنده می‌مانند. لین اظهار می‌کند: «این ممکن است توضیح دهد که چرا بسیاری از سلول‌های BPDCN در برابر قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش در پوست مقاومت می‌کنند، که این فرصت را به آنها می‌دهد تا جهش‌های بیشتری کسب کنند و لوسمیک شوند.