تحقیقات ارتباط غیرمنتظره ای بین بی ثباتی کروموزومی و تغییرات اپی ژنتیکی پیدا می کند

کنجکاوی یک دانشجوی فارغ التحصیل ارتباط ناشناخته قبلی بین دو نشانه مهم سرطان را کشف کرده است: بی ثباتی کروموزومی و تغییرات اپی ژنتیکی.

مطالعه حاصل که در 7 ژوئن منتشر شد طبیعت، نه تنها یک حوزه جدید حاصلخیز از تحقیقات زیست شناسی علوم پایه را باز می کند، بلکه پیامدهایی برای مراقبت بالینی نیز دارد.

بی ثباتی کروموزومی با تغییرات در تعداد کروموزوم هایی که هر سلول سرطانی حمل می کند، ارتباط دارد. تغییرات اپی ژنتیکی تغییر می دهد که کدام ژن در سلول روشن یا خاموش می شود، اما بدون تغییر کد DNA سلول.

آلبرت آگوستینوس در اولین سال تحصیلی خود به عنوان دانشجوی دکترای فارماکولوژی در پزشکی ویل کورنل، در آزمایشگاه ساموئل باخوم، MD، Ph.D. که گروه تحقیقاتی او در مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ (MSK) به بررسی چگونگی تغییرات در تعداد و ساختار کروموزوم ها باعث ایجاد سرطان می شود. آلبرت همچنین توسط متخصص اپی ژنتیک یائل دیوید، دکترا، که آزمایشگاه او در موسسه اسلون کترینگ MSK یک رویکرد شیمیایی-بیولوژیکی برای مطالعه تنظیم اپی ژنتیکی رونویسی دارد، راهنمایی می‌شود.

دکتر باخوم به یاد می آورد: “او پیش من آمد و گفت: “من علاقه مندم که ارتباط بین بی ثباتی کروموزومی و تغییرات اپی ژنتیکی را بفهمم.” و پاسخ من به او این بود، “خب، پیوند شناخته شده ای وجود ندارد، اما شما خوش آمدید آن را پیدا کنید!”

و یکی را بیابید که او انجام داد، و این تحقیق اولیه را به همکاری 32 نویسنده و چند موسسه منتشر کرد که در یکی از مجلات برتر علم منتشر شد. این مطالعه به طور مشترک توسط باخوم و دیوید نظارت شد.

اخیرا، آگوستینوس اولین لحظه بزرگ خود در پروژه را بازگو کرد، که برای آن یک کمک هزینه تحصیلی معتبر کشف دارو از بنیاد PhRMA نیز دریافت کرد.

او در کنار یکی از همکاران آزمایشگاهی نشسته بود و از طریق میکروسکوپ نگاه می کرد. سلول‌هایی که او به آنها نگاه می‌کرد دارای مینی‌هسته‌های غیرطبیعی بودند که در سرتاسر سلول پراکنده شده بودند – یک پیامد رایج بی‌ثباتی کروموزومی. و آنها با نشانگرهای فلورسنت تنظیم شده بودند که وجود تغییرات اپی ژنتیکی را نشان می داد.

آگوستینوس می گوید: ریزهسته ها بسیار درخشان تر از هسته اولیه بودند. “همکار آزمایشگاهی من به من گفت، “تا به حال ندیده بودم تو تا این حد لبخند بزنی.”

کروموزوم ها وحشی شدند

کروموزوم ها رشته های بسته بندی محکمی از DNA هستند که اطلاعات ژنتیکی ما را حمل می کنند. به طور معمول، هر یک از سلول های ما دارای 46 کروموزوم است – نیمی از یک والدین و نیمی از دیگری. وقتی یک سلول تقسیم می‌شود تا یک کپی جدید از خود بسازد، همه آن کروموزوم‌ها قرار است به سلول جدید ختم شوند، اما در سرطان این فرآیند می‌تواند به طرز وحشتناکی به اشتباه پیش برود.

دکتر باخوم می گوید: «سوال بزرگی که آزمایشگاه من در تلاش برای پاسخ به آن است این است که چگونه بی ثباتی کروموزومی باعث تکامل، پیشرفت، متاستاز و مقاومت دارویی سرطان می شود. “این یکی از ویژگی های سرطان، به ویژه سرطان های پیشرفته است، که در آن روند طبیعی تقسیم سلولی به هم می خورد. به جای 46 کروموزوم، می توانید یک سلول با 69 کروموزوم درست در کنار سلولی با 80 کروموزوم داشته باشید.”

حکمت غالب در این زمینه این بوده است که سلول های سرطانی شانس بقای خود را با به هم ریختن مواد ژنتیکی خود در هنگام تقسیم افزایش می دهند. این فرآیند این احتمال را افزایش می دهد که برخی از تغییرات تصادفی به یک سلول دختر سرطانی اجازه می دهد تا در برابر حملات سیستم ایمنی و مداخلات پزشکی مقاومت کند.

باخوم می گوید: «اما این تحقیقات جدید نشان می دهد که این تنها بخشی از داستان است.

این به این دلیل است که شما می توانید دو سلول سرطانی داشته باشید که هر کدام دارای تعداد مشابهی از یک کروموزوم اضافی هستند، اما هر کدام دارای ژن های متفاوتی هستند که خاموش یا روشن هستند. این به دلیل تغییرات اپی ژنتیک اضافی است.

دکتر باخوم می‌گوید: “کار ما بیشتر نشان می‌دهد که شما در واقع به جهش در ژن‌هایی که آنزیم‌های اصلاح‌کننده اپی ژنتیک را رمزگذاری می‌کنند تا ناهنجاری‌های اپی ژنتیکی اتفاق بیفتند، نیازی ندارید. تنها چیزی که نیاز دارید این است که بی‌ثباتی کروموزومی مداوم داشته باشید.” “این یک یافته غیرمنتظره است، اما واقعا مهم است. و همچنین توضیح می دهد که چرا ما اغلب در سرطان های پیشرفته و مقاوم به دارو، بی ثباتی کروموزومی و ناهنجاری های اپی ژنتیکی را می یابیم، حتی زمانی که هیچ مدرکی از انواع جهش هایی وجود ندارد که ما انتظار داریم که ویران اپی ژنتیکی ایجاد کنند. ”

آنجا و دوباره – یا، ریز هسته ها چه ارتباطی با سرطان دارند

هسته‌های کوچک و اضافی در سلول‌ها – معروف به ریزهسته‌ها – مانند آن‌هایی که آگوستینوس از طریق میکروسکوپ دید معمولاً نادر هستند و به سرعت توسط مکانیسم‌های ترمیم طبیعی سلول از بین می‌روند. هنگامی که شما یک دسته از آنها را دریافت می کنید، این سیگنالی است که چیزی به طرز وحشتناکی اشتباه پیش رفته است، همانطور که در سرطان اتفاق می افتد.

مانند هسته اولیه سلول، این ریز هسته ها حاوی بسته هایی از مواد ژنتیکی هستند. تیم تحقیقاتی دریافتند هنگامی که این ریزهسته‌ها می‌ترکند – کاری که اغلب انجام می‌دهند – مشکلات بیشتری ایجاد می‌کند.

دکتر باخوم از استعاره مسافری استفاده می کند که لهجه ای خارجی می گیرد و آن را به خانه باز می گرداند. این تحقیق نشان داد که جداسازی کروموزوم ها در ریزهسته ها سازماندهی کروماتین را مختل می کند – مجموعه ای از اجزای ژنتیکی که در طول تقسیم سلولی در کروموزوم ها بسته بندی می شوند.

این منجر به اختلال در تنظیم اپی ژنتیکی می شود که مدت ها پس از ادغام مجدد میکرونوکلئوس در هسته اولیه سلول ادامه می یابد.

و تشکیل مکرر و ترکیب مجدد ریزهسته‌ها در چرخه‌های بسیاری از تقسیم سلولی منجر به ایجاد تغییرات اپی ژنتیکی می‌شود. اینها به نوبه خود منجر به تفاوت های بیشتر و بیشتر بین سلول های سرطانی می شوند.

هرچه تنوع بین سلول‌های سرطانی منفرد در یک تومور بیشتر باشد، این احتمال بیشتر است که برخی از سلول‌ها در برابر هر درمانی که به آن‌ها انجام می‌شود مقاوم باشند – به آنها اجازه می‌دهد زنده بمانند و به رشد فرار خود ادامه دهند.

تجزیه و تحلیل تغییرات اپی ژنتیک

برای درک و تعیین کمیت تغییرات اپی ژنتیکی که در داخل سلول ها اتفاق می افتد، محققان از یک سری آزمایش های پیچیده برای جداسازی ریز هسته ها و بررسی تغییرات رخ داده در آنها در مقایسه با هسته های اولیه سلول ها استفاده می کنند. این به آنها اجازه داد تا الگوهای اصلاح هیستون را ببینند – تغییراتی در قرقره هایی که DNA در اطراف آن می چرخد، که به نوبه خود دسترسی به ژن های زیرین را تغییر می دهد.

این به ما اجازه داد تا چند سؤال مهم بپرسیم، مثلاً آیا ما واقعاً رونویسی ژن هایی را دریافت می کنیم که در مسیرهای خاص مهم هستند؟ دکتر دیوید می گوید. “و پاسخ مثبت است.'”

آنها همچنین ریزهسته‌های دست‌نخورده را با ریزهسته‌های پاره‌شده مقایسه کردند و سطح بیشتری از تغییرات را در هسته‌هایی که باز شده بودند آشکار کردند.

او می افزاید: «ما همچنین متوجه شدیم که نواحی پروموتر بسیار در دسترس تری در میکرونوکلئوس ها نسبت به هسته های اولیه وجود دارد.

در یک آزمایش کلیدی، محققان یک کروموزوم را مجبور کردند که به درون یک میکرونوکلئوس برود و سپس اجازه دادند تا دوباره به هسته اولیه ادغام شود. آنها این کروموزوم ماجراجویانه را با کروموزوم دیگری مقایسه کردند.

دکتر دیوید می‌گوید: «کروموزوم مدل ما، که اتفاقاً کروموزوم Y بود، تغییرات قابل‌توجهی در چشم‌انداز اپی ژنتیکی و دسترسی به DNA آن نشان داد. این امر به دلیل تأثیر قابل توجهی که سفر یک کروموزوم به یک میکرونوکلئوس بر تغییرات اپی ژنتیکی هسته اولیه دارد، پیامدهای مهمی دارد که می دانیم در پیشرفت و تکامل تومور نقش دارند.

او اضافه می‌کند که این کار راه‌های مطالعه جدیدی را باز می‌کند.

دکتر دیوید می‌گوید: «اکنون که نشان داده‌ایم بی‌ثباتی کروموزومی و تغییرات اپی ژنتیکی ارتباط نزدیکی با هم دارند، می‌توانیم عمیق‌تر برویم و سؤالاتی در مورد چگونگی و چرایی آن بپرسیم.

یافته‌های تیم تحقیقاتی دیگری از دانشگاه هاروارد و موسسه سرطان دانا-فاربر و منتشر شده در طبیعت در همان زمان شواهد دیگری یافت شد که از اکتشافات تیم MSK حمایت می کرد.

پیامدهای بالینی

محققان خاطرنشان می کنند که بیش از روشن کردن تغییراتی که در داخل سلول های سرطانی رخ می دهد، این تحقیق برای درمان بیماران نیز نویدبخش است.

تغییرات اپی ژنتیکی شکل برگشت پذیر تنظیم ژن هستند و چندین دسته از داروها قبلاً برای کار بر روی آنها ساخته شده اند.

دکتر باخوم می‌گوید، بنابراین، برای شروع، بی‌ثباتی کروموزومی و وجود ریزهسته‌ها ممکن است به‌عنوان یک نشانگر زیستی برای کمک به شناسایی بیمارانی که احتمالاً از داروهای اصلاح‌کننده اپی ژنتیک کمک می‌کنند، استفاده شود.

علاوه بر این، یافته ها ممکن است راه را برای رویکردهای درمانی جدید هموار کند.

او می‌گوید: «یک سؤال وجود دارد که آیا باید سلول‌های ناپایدار کروموزومی را با این درمان‌های اصلاح‌کننده اپی ژنتیک درمان کنیم یا خیر». “این تحقیق نشان می دهد که تغییرات اپی ژنتیکی می تواند بدون وجود آن جهش ها رخ دهد.”

دکتر باخوم می‌افزاید، علاوه بر این، این مطالعه همچنین نشان می‌دهد که تحقیقات در حال انجام روی داروهایی که مستقیماً بی‌ثباتی کروموزومی را هدف قرار می‌دهند، ممکن است از ترکیب شدن با تلاش‌ها برای سرکوب تغییرات اپی ژنتیکی سودمند باشد.

دکتر دیوید خاطرنشان می کند که در درازمدت، راه بالقوه دیگر کشف راه هایی برای هدف قرار دادن ریز هسته ها برای جلوگیری از پاره شدن آنها است، که این تحقیقات نشان داد که محرک بزرگی برای تغییرات اپی ژنتیکی است.

او می‌گوید: «من فکر می‌کنم این یک نمونه عالی از یک کشف بنیادی و تحقیقاتی علوم پایه است که طی پنج سال آینده، چندین راه جالب را برای کاوش و ترجمه بالقوه به محیط بالینی باز خواهد کرد.

آگوستینوس، که کنجکاوی او کل پروژه را آغاز کرد و تلاش های تحقیقاتی را رهبری کرد، آن را اینگونه خلاصه می کند: “بی ثباتی کروموزومی و تغییرات اپی ژنتیکی به سرطان کمک می کند تا به تنوع جمعیتی دست یابد که به آنها شانس بیشتری برای بقا و توسعه می دهد. اما مسلح به یک روش جدید با درک رابطه بین این دو پدیده، بهتر است بتوانیم آنها را از نظر درمانی هدف قرار دهیم.”