طرح پروتئین پارکینسون می تواند به سرعت بخشیدن به درمان های جدید کمک کند

محققان یک معمای یک دهه را در مورد پروتئین مهم مرتبط با بیماری پارکینسون که می تواند به سرعت بخشیدن به درمان این بیماری صعب العلاج کمک کند، حل کرده اند.

این تحقیق، منتشر شده در طبیعت، برای اولین بار یک نمای زنده از پروتئین به نام PINK1 با جزئیات مولکولی بسیار عالی تولید کرده است.

این کشف توضیح می دهد که چگونه پروتئین در سلول فعال می شود، جایی که مسئول شروع حذف و جایگزینی میتوکندری های آسیب دیده است. هنگامی که پروتئین به درستی کار نمی کند، می تواند سلول های مغز را از انرژی محروم کند و باعث اختلال در عملکرد آنها و مرگ – در دراز مدت – شود، همانطور که برای سلول های تولید کننده دوپامین در بیماری پارکینسون اتفاق می افتد.

این کشف نقطه اوج یک پروژه هشت ساله است و اولین نقشه دقیق برای کشف و توسعه عوامل درمانی است که می تواند به کند کردن یا حتی توقف پیشرفت بیماری پارکینسون کمک کند.

به رهبری Ph.D. دانش‌آموز آقای ژونگ یان گان و پروفسور دیوید کوماندر، تیم چند رشته‌ای در WEHI از امکانات و تحقیقات ابتکاری میکروسکوپ الکترونی سرمایشی (cryo-EM) برای انجام این کشف استفاده کردند.

خاموش کردن سوئیچ

بیماری پارکینسون یک بیماری عصبی پیشرونده است که در اثر مرگ سلول‌های تولیدکننده دوپامین در مغز ایجاد می‌شود. بیش از 10 میلیون نفر در سراسر جهان با بیماری پارکینسون زندگی می کنند، از جمله بیش از 80000 استرالیایی.

در حال حاضر هیچ داروی تایید شده ای وجود ندارد که بتواند پیشرفت بیماری پارکینسون را کند یا متوقف کند، با درمان های موجود فقط قادر به درمان و کاهش علائم هستند.

Ph.D. دانش‌آموز و نویسنده اول، ژونگ یان گان گفت: این تحقیق نمای بی‌سابقه‌ای از پروتئینی به نام PINK1 ارائه کرد که نقش مهمی در شروع اولیه بیماری پارکینسون دارد.

آقای گان گفت: “مقالات بسیاری از آزمایشگاه‌های سراسر جهان – از جمله ما – عکس‌های فوری از پروتئین PINK1 گرفته‌اند. با این حال، تفاوت‌های موجود در این عکس‌های فوری به نوعی باعث سردرگمی در مورد پروتئین و ساختار آن شده است.”

کاری که ما توانسته‌ایم انجام دهیم این است که خودمان یک سری عکس فوری از پروتئین بگیریم و آنها را به هم بچسبانیم تا یک فیلم «اکشن زنده» بسازیم که کل فرآیند فعال‌سازی PINK1 را نشان می‌دهد. سپس توانستیم دلیل تمام این موارد قبلی را با هم تطبیق دهیم. تصاویر ساختاری متفاوت بودند – آنها عکس‌های فوری بودند که در لحظات مختلف زمانی که این پروتئین برای انجام عملکرد خود در سلول فعال می‌شد گرفته می‌شد.

PINK1 با برچسب زدن میتوکندری های آسیب دیده – نیروگاه انرژی سلول – برای تخریب و بازیافت از سلول محافظت می کند. هنگامی که نقص در PINK1 یا سایر اجزای مسیر وجود داشته باشد، با جلوگیری از بازیافت و جایگزینی میتوکندری‌های آسیب‌دیده با میتوکندری‌های سالم، انرژی سلول را از بین می‌برد.

یکی از اکتشافات مهمی که ما انجام دادیم این بود که این پروتئین یک دایمر یا جفت تشکیل می‌دهد که برای روشن یا فعال کردن پروتئین برای انجام عملکرد آن ضروری است. ده‌ها هزار مقاله در مورد این خانواده پروتئین وجود دارد، اما برای تجسم چگونگی آقای گان گفت: این پروتئین با هم ترکیب می‌شود و در فرآیند فعال‌سازی تغییر می‌کند.

پتانسیل کشف دارو

پروفسور کوماندر گفت که کشف آزمایشگاه او راه را برای توسعه عوامل درمانی هموار کرد که PINK1 را برای درمان بیماری پارکینسون “روشن” می کنند.

پروفسور کوماندر گفت: “در حال حاضر هیچ داروی اصلاح کننده بیماری برای بیماری پارکینسون وجود ندارد – یعنی هیچ دارویی وجود ندارد که بتواند پیشرفت بیماری را کند کرده یا پیشرفت آن را متوقف کند.”

تصور می‌شود که نقص در PINK1 یا سایر بخش‌های مسیری که ترمیم میتوکندری را کنترل می‌کند، یکی از ویژگی‌های کلیدی در موارد خاصی از بیماری پارکینسون است. با این حال، این اطلاعات به ویژه برای زیرمجموعه‌ای از جوانانی که به دلیل جهش‌های ارثی در PINK1 در 20، 30 و 40 سالگی به پارکینسون مبتلا می‌شوند، مرتبط است.

پروفسور کوماندر گفت که این کشف به فرصت های جدیدی برای بهره برداری از این مسیر برای درمان های بیماری پارکینسون منجر می شود.

شرکت‌های بیوتکنولوژی و داروسازی در حال حاضر به این پروتئین و این مسیر به‌عنوان یک هدف درمانی برای بیماری پارکینسون نگاه می‌کنند، اما آنها کمی کور شده‌اند. من فکر می‌کنم که آنها واقعاً از دیدن این اطلاعات ساختاری باورنکردنی جدید که تیم ما در اختیار دارد، هیجان‌زده خواهند شد. توانستم با استفاده از cryo-EM تولید کنم. من واقعاً به این کار و جایی که ممکن است منجر شود افتخار می کنم.”

امکانات در سطح جهانی

دکتر آلیسا گلوخووا گفت که این کشف به لطف تأسیسات سفارشی جدید کریو-EM که به طور مشترک توسط WEHI و مؤسسه Bio21 تأمین مالی می شود و استخدام بیولوژیست های ساختاری با تخصص در استفاده از این فناوری توسط WEHI امکان پذیر شد.

دکتر گلوخوا گفت: «این اولین بار است که ما از کریو-EM در WEHI برای حل ساختار پروتئین های کوچکی مانند PINK1 استفاده می کنیم.

“این تکنیک انقلابی تنها در پنج سال گذشته در دسترس بوده است، و این کار امکان پذیر شد زیرا WEHI در این تسهیلات و تخصص مورد نیاز برای استفاده بهینه از این فناوری سرمایه گذاری کرده است. این یک مثال عالی از این است که چگونه فناوری های نوآورانه می توانند واقعاً تحقیقات را به جلو می برد و منجر به اکتشافات متحول کننده می شود.”