پروتئین های غیر متعارف به عنوان اهداف کاندید برای ایمونوتراپی سرطان

به تازگی منتشر شده در تحقیقات بالینی سرطانمطالعه ای که توسط آلنا گروس، محقق اصلی گروه ایمونولوژی تومور و ایمونوتراپی موسسه سرطان شناسی Vall d’Hebron انجام شد، بیش از 500 پپتید (توالی اسید آمینه) مشتق شده از پروتئین های غیر متعارف را به عنوان آنتی ژن های تومور کاندید مورد آزمایش قرار داد. سلول های T که پاسخ ایمنی را در بیماران فعال می کنند.

سلول‌های بدن ما دارای پروتئین‌هایی هستند که در غشاهایی به نام HLA-I وجود دارند. این مولکول ها به پپتیدها متصل می شوند و آنها را روی سطح سلول نشان می دهند. برخی از آنها توسط لنفوسیت ها یا سلول های T شناسایی می شوند و باعث ایجاد پاسخ ایمنی در برابر سلول های سرطانی می شوند. یکی از اهداف تحقیقات در ایمونوتراپی، جستجوی آنتی ژن‌های خاص تومور است که می‌توانند پاسخ ایمنی را برای مبارزه با سلول‌های سرطانی بدون هدف قرار دادن بافت سالم فعال کنند.

محققان با استفاده از immunopeptidomics، پپتیدهای ارائه شده بر روی HLA-I را در رده های سلولی تومور مشتق شده از بیمار ملانوم، سرطان های زنان و سر و گردن شناسایی کردند. آنها بیش از 500 پپتید مشتق شده از پروتئین های غیر متعارف را به عنوان آنتی ژن های تومور کاندید کشف کردند.

برای تعیین نقش پپتیدهای غیر متعارف در نظارت ایمنی، محققان حضور خود به خودی پاسخ‌های سلول T از قبل موجود را در بیماران سرطانی ارزیابی کردند که آنتی‌ژن‌های تومور غیر متعارف و همچنین سایر نامزدهای مرسوم را هدف قرار می‌دهند. آن ها مشاهده کردند که درصد بالایی از آنتی ژن های کاندید معمولی توسط سلول های T بیماران شناسایی شدند، اما هیچ شناسایی آنتی ژن گیرنده سلول T در 507 نامزد غیر متعارف یافت نشد.

“این یافته مهم است. تاکنون، تحقیقات روی پروتئین‌های غیر متعارف با استفاده از ابزارهای بیوانفورماتیک نشان داده است که ما می‌توانیم منبع جدیدی از آنتی‌ژن‌های تومور قابل هدف را برای فعال کردن خود به خود پاسخ ضد تومور در بیماران شناسایی کنیم. نتایج کنونی ما متعاقباً نشان داده است. این خط از تحقیقات در حال حاضر متوقف شده است،” نویسنده مسئول Alena Gros توضیح می دهد.

علیرغم اینکه این پپتیدها پاسخ سلول T را در بیماران سرطانی ایجاد نکردند، ما به دنبال این بودیم که مشخص کنیم آیا امکان انتخاب سلول‌های T با گیرنده‌هایی وجود دارد که به طور خاص این پپتیدها را در آزمایشگاه تشخیص می‌دهند، که ما را قادر می‌سازد از آنها به عنوان ایمونوتراپی در آزمایشگاه استفاده کنیم. ماریا لوزانو رابلا، عضو فوق دکتری گروه آلنا گروس و اولین نویسنده این مطالعه می گوید.

گروس می‌گوید: «هنگامی که یک در بسته می‌شود، دری دیگر باز می‌شود. نتایج کنونی ما سه گیرنده سلول T خاص برای سه لیگاند تومور غیرمتعارف HLA-I را به‌عنوان آنتی‌ژن‌های جدید و اهداف درمانی بالقوه توصیف می‌کنند».

پس از انتخاب و تقویت جمعیت سلول های T با این گیرنده ها در آزمایشگاه، محققان الگوی ویژگی تومور سه آنتی ژن کاندید را ارزیابی کردند تا اطمینان حاصل کنند که آنها سلول های تومور را تشخیص می دهند اما پاسخ ایمنی علیه سلول های سالم ایجاد نمی کنند. برای انجام این کار، آنها جمعیت های منتخب سلول T را با رده های سلولی تومور مشتق شده از بیمار و رده های سلولی سالم کشت کردند.

“ما مشاهده کردیم که یکی از پپتیدهای غیر متعارف کاندید پاسخ سلول T به رده های سلولی مختلف تومور را برانگیخت، اما سلول های طبیعی را هدف قرار نداد. به این ترتیب، ما به بررسی استفاده بالقوه آن به عنوان یک هدف درمانی در بیماران سرطانی ادامه خواهیم داد. ماریا لوزانو رابلا اضافه می کند.

نتایج نشان می‌دهد که مناطقی از ژنوم وجود دارد که قبلاً به‌عنوان غیرکدکننده در نظر گرفته می‌شدند که در واقع هستند. محققان نشان داده‌اند که پروتئین‌های غیر متعارف ارائه‌شده با HLA وجود دارد که با انواع مختلف تومورها با الگوی امیدوارکننده از ویژگی تومور مشترک است و گیرنده‌های سلول T خاص برای این پپتیدها شناسایی شده‌اند.

آلنا گروس نتیجه‌گیری می‌کند: «در حالی که یافته‌های ما سهم محدودی از پروتئین‌های غیر متعارف را در نظارت بر ایمنی سرطان نشان می‌دهد، آنها اولین گام به سمت استفاده از پتانسیل آنها در توسعه استراتژی‌های مبتنی بر ایمنی در سرطان‌شناسی هستند.»

ارائه شده توسط موسسه انکولوژی Vall d’Hebron