تحقیقات سرطان کولورکتال مسیر امیدوارکننده ای را برای پیشگیری و درمان نشان می دهد

مطالعه‌ای در مرکز سرطان MUSC Hollings راه‌های بهتری برای پیشگیری و درمان سرطان کولورکتال، که اغلب در مراحل پیشرفته‌ای که درمان آن بسیار سخت‌تر است، یافت می‌شود، روشن می‌کند.

ریموند دوبویس، مدیر و محقق مرکز سرطان MUSC هالینگز، ارتباط بین یک سری مسیرها، اقدامات بین مولکول‌هایی را که منجر به تغییر در سلول می‌شود، کشف کرد که نشان می‌دهد چگونه سلول‌های سرطانی و سیستم ایمنی با هم تعامل دارند. این اثر در تاریخ 2 فوریه به صورت آنلاین منتشر شد تحقیقات پیشگیری از سرطان، شواهد قوی برای یک رویکرد درمانی جدید برای کمک به سیستم ایمنی در مبارزه با سرطان ارائه می دهد.

سرطان کولورکتال (CRC) یکی از شایع ترین انواع سرطان و دومین عامل مرگ و میر ناشی از سرطان است. موارد CRC در جوانان در سراسر ایالات متحده افزایش یافته است، اما محققان کاملاً مطمئن نیستند که چرا. دوبوا گفت: “افزایش موارد CRC در افراد جوانتر یک منطقه نگران کننده برای کارولینای جنوبی و هولینگ است. به طور کلی، این منطقه دارای تعداد زیادی افراد کم تحرک با نرخ بالای چاقی و سیگاری است که به عنوان عامل سرطان شناخته شده است.” ، که همچنین استاد برجسته دانشگاه در کالج پزشکی MUSC است.

DuBois گفت که نرخ بقای پنج ساله پایین برای بیماران CRC با بیماری مرحله 4 (پیشرفته) غیرقابل قبول است. علیرغم پیشرفت‌های امیدوارکننده در درمان‌های سرطان، ایمونوتراپی‌ها که به سیستم ایمنی در مبارزه با سرطان کمک می‌کنند، مانند مهارکننده‌های ایست بازرسی، نتایج بالینی ناامیدکننده‌ای در بسیاری از تومورهای جامد، از جمله CRC داشته‌اند.

برای یافتن گزینه‌های مؤثرتر برای بیماران، دانشمندان چندین مسیر مولکولی را برای یافتن اهداف دارویی جدید مطالعه کرده‌اند. با این حال، بسیاری از این تحقیقات با CRC در مراحل پایانی انجام می شود، زمانی که در حال حاضر متاستاز یا گسترش بیماری وجود دارد. DuBois گفت: “نگاه به سرطان و تعاملات سلول های ایمنی در مراحل اولیه توسعه سرطان ممکن است پاسخ های بیشتری را برای این زمینه ارائه دهد. در حال حاضر، درک بسیار کمی از آنچه در سیستم ایمنی در مرحله پیش بدخیم می گذرد وجود دارد.”

تابستان گذشته، DuBois داده‌هایی را منتشر کرد که نشان می‌داد چگونه یک جهش یا تغییر ژن خاص به تومورها اجازه می‌دهد تا از تشخیص توسط سیستم ایمنی در بیماران CRC اجتناب کنند. این نشریه جدید بر اساس آن پایه است و قطعاتی را به پازل “تصویر بزرگ” اضافه می کند که در نهایت به راه حل های بهتر برای بیماران سرطانی منجر می شود.

دور زدن سیستم ایمنی در CRC

سلول های سرطانی زمانی که از سیستم ایمنی پنهان می شوند می توانند در بدن فرد رشد کنند. سیستم ایمنی برای کشتن و حذف سلول‌های جهش‌یافته طراحی شده است: سلول‌های سیتوتوکسیک CD8+ T سلول‌های سرطانی را از بین می‌برند و ماکروفاژهای فاگوسیتی، بقایای سلولی را پاکسازی می‌کنند. با این حال، سرطان اغلب از مکانیسم های پیچیده سیستم ایمنی پیشی می گیرد. در سفری از طریق مسیرهای سیگنالینگ، DuBois و همکارانش مکانیسمی را که در زمینه فرار سیستم ایمنی در اوایل CRC وجود داشت، کنار هم قرار دادند.

DuBois می گوید: «مکانیسم نحوه تنظیم PD-1 در سلول های CD8+ T و ماکروفاژها در محیط تومور هنوز مشخص نیست. با استفاده از مدل‌های موش CRC و تکنیک‌های ژنتیکی پیچیده، تیم DuBois و همکارش جسیکا لانگ، دکترا، در دانشگاه ویسکانسین-مدیسون، شناسایی کردند که مسیر EP4-PI3K-NFκB-PD-1 مسئول ایمنی CRC است. گریز.

ابتدا، محققان نقش جدیدی از پروستاگلاندین PGE را یافتند₂ در فرار ایمنی تومور پروستاگلاندین ها مولکول های چربی شبیه هورمون هستند که در پاسخ به التهاب زودرس آزاد می شوند. PGE₂ فراوان ترین پروستاگلاندین موجود در سرطان های انسانی از جمله CRC است. علاوه بر این، سطوح بالا با پیش آگهی ضعیف همراه است.

ما متوجه شدیم که واسطه التهابی PGE است₂ بیان PD-1 را توسط یک سری مسیرهای واسطه ای روشن می کند. نتیجه این است که سلول‌های CD8+ T و ماکروفاژها به طور مؤثری به سلول‌های سرطانی در حال رشد حمله نمی‌کنند.

شناسایی یک هدف جدید درمان سرطان

سپس، تیم تحقیقاتی شناسایی کردند که مسدود کردن مولکول EP4 می تواند سیستم ایمنی را “آزاد” کند و عملکردهای مبارزه با سرطان را بازیابی کند. DuBois گفت: «در یک مدل موش از CRC، ما دریافتیم که مسدود کردن EP4 با یک کلاس جدید از مهارکننده‌های گیرنده، سمیت سلولی سلول T CD8+ را بازسازی می‌کند. او توضیح داد که قطع کردن مسیر از طریق EP4 باعث کاهش سطح PD-1 در سلول‌های CD8+ T و ماکروفاژها می‌شود که عملکرد سلول‌های ایمنی در مبارزه با سرطان را در روده افزایش می‌دهد.

در CRC و سایر سرطان ها، سطوح بالای مولکول های خاص، مانند PD-1، با بقای بدتری همراه است. با این حال، دلیل بیولوژیکی قبلاً مشخص نبود. DuBois گفت: “داده های ما نشان می دهد که اثبات مفهوم وجود دارد، و اثر منفی PD-1 را می توان معکوس کرد.” در آینده، ممکن است چندین گزینه برای استفاده از مهارکننده های EP4 وجود داشته باشد، از جمله ترکیب آنها با مهارکننده های ایست بازرسی در بیماران مبتلا به سرطان های پیشرفته تر.

از آنجایی که داده ها نشان می دهد که مسدود کردن EP4 به طور بالقوه به عنوان یک درمان اولیه برای CRC موثر است، تیم تحقیقاتی قصد دارد این یافته ها را با بررسی زیرمجموعه مسیرها و انجام مطالعات در مورد بیماری متاستاتیک بیشتر کند. آنها همچنین قصد دارند نقش این مسیر و بازدارنده را در سایر سرطان ها بررسی کنند.

پیشگیری از سرطان

در حالی که مطالعه کنونی بر درک مسیر درمان سرطان متمرکز شده است، مهار کننده EP4 نیز می تواند به عنوان یک عامل پیشگیری از سرطان دنبال شود. “افرادی که در معرض خطر بسیار بالایی برای ابتلا به سرطان هستند، آسپرین مصرف می کنند، زیرا نشان داده شده است که سرطان را به تعویق می اندازد. مشکل اینجاست که آسپرین می تواند برای سیستم گوارشی مضر باشد. اگر مسیرهای گیرنده EP4 همانطور که در تحقیقات خود دیدیم کار کند، شاید بتوان گفت که آن را به تاخیر می اندازند. این رویکرد را می توان به جای آسپرین استفاده کرد.

پیشگیری از سرطان یک موضوع اصلی در هالینگز است، جایی که دوبوآ به عنوان مدیر، چشم‌اندازی برای آینده مرکز ایجاد می‌کند. “ما واقعاً علاقه مند به رشد تیم پیشگیری از سرطان خود هستیم. این شامل غربالگری سرطان نیز می شود. دکتر (مارولا) فورد و (جرارد) سیلوستری نقش اصلی را در این کار بازی می کنند. پیدا کردن یک آزمایش خون پان سرطان با حساسیت و ویژگی مناسب شگفت انگیز خواهد بود. “

اهداف کنونی هولینگز همچنین با ابتکار Cancer Moonshot که اخیراً اعلام شده است، مطابقت دارد که هدف آن کاهش نرخ مرگ و میر ناشی از سرطان تا حداقل 50 درصد در 25 سال آینده است.

دستورالعمل های غربالگری فعلی CRC توصیه می کند که آزمایش از 45 سالگی شروع شود. DuBois توضیح داد: “بیماران می توانند کولونوسکوپی، سی تی کولونوگرافی یا آزمایش مدفوع را انتخاب کنند.” “هر آزمایشی بهتر از عدم آزمایش است، به خصوص که CRC اکنون بر افراد جوان تاثیر می گذارد.” مارولا فورد، دکترا، و کریستین والاس، دکترای هولینگز، در حال مطالعه این یافته نگران‌کننده هستند.

از آنجایی که MUSC برای تغییر آنچه در پیشگیری و درمان سرطان ممکن است کار می کند، رهبران برنامه تحقیقاتی سلامت جامعه را در ما DNA SC راه اندازی کرده اند. با مشارکت هلیکس، یک شرکت پیشرو در زمینه ژنومیک جمعیت، هدف این برنامه ثبت نام 100000 شرکت کننده در آزمایش ژنتیکی برای ایجاد یک پایگاه داده ایمن ژنتیکی و تحقیقاتی است. DuBois گفت این توالی به ما کمک می کند تا افرادی که بیشتر در معرض خطر ابتلا به سرطان هستند را پیدا کنیم.