SARS-CoV-2 باعث ایجاد بیماری همه گیر کروناویروس COVID-19 می شود که برای افراد مسن که علائم شدیدتری از خود نشان می دهند و در معرض خطر بستری شدن در بیمارستان و مرگ هستند، مضرتر است. گروهی از محققان ایتالیایی و آمریکایی به سرپرستی Fabrizio d’Adda di Fagagna اکنون گزارش می دهند که بیان گیرنده سلولی ویروس، ACE2، که برای واسطه ورود سلولی ویروس ضروری است، در ریه های موش های پیر و انسان افزایش می یابد. . آنها همچنین نشان می‌دهند که بیان ACE2 با کوتاه شدن یا اختلال عملکرد تلومر – نشانه‌های رایج پیری – در سلول‌های انسانی و در موش‌های کشت‌شده افزایش می‌یابد. این افزایش بستگی به پاسخ آسیب DNA ناشی از تلومرهای ناکارآمد دارد. یافته های منتشر شده امروز توسط گزارش های EMBO یک توضیح مولکولی ممکن برای افزایش حساسیت افراد مسن به SARS-CoV-2 ارائه دهد.
دلایل احتمال بیشتر علائم شدید و مرگ در افراد مسن در پاسخ به عفونت SARS-CoV-2 نامشخص است. بیان ACE2 ارتباط مثبتی با سن بیماران دارد، به عنوان مثال در اپیتلیوم بینی، اولین نقطه تماس با SARS-CoV-2. بیان کمتر ACE2 در کودکان نسبت به بزرگسالان ممکن است توضیح دهد که چرا COVID-19 در کودکان شیوع کمتری دارد، و بیان و توزیع گیرنده ACE2 ممکن است برای پیشرفت و پیش آگهی COVID-19 مرتبط باشد. یافته‌های تحقیق اکنون نشان می‌دهد که بیان پروتئین ACE2 در ریه‌های انسان و موش در حال پیری، از جمله در سلول‌های اپیتلیال نوع II آلوئولی (ATII) افزایش می‌یابد. در ریه‌ها، ACE2 بیشتر در سطح سلول‌های ATII یافت می‌شود و بنابراین این سلول‌ها احتمالاً هدف اصلی عفونت SARS-CoV-2 در ریه‌ها هستند. SARS-CoV-2 عمدتاً از طریق قطرات تنفسی منتشر می شود و ریه اولین عضو هدف ویروس است. در واقع، پنومونی شایع ترین عارضه ای است که در بیماران کووید-19 مشاهده می شود، با وقوع 91٪.
به منظور آشکار ساختن مکانیسم مولکولی زیربنای تنظیم مثبت ACE2 در طول پیری، محققان به مدل‌های in vitro و in vivo روی آوردند که برخی از جنبه‌های کلیدی پیری را خلاصه می‌کنند. پیری با کوتاه شدن تلومر و آسیب در طیف وسیعی از بافت ها در گونه های مختلف از جمله انسان همراه است. تلومرها نواحی در انتهای کروموزوم های خطی هستند که برای محافظت از انتهای کروموزوم ها در برابر کوتاه شدن در طول چرخه های تکراری سلولی که منجر به از دست رفتن اطلاعات ژنتیکی حیاتی می شود، ضروری هستند. هنگامی که تلومرها به شدت کوتاه می شوند، زمانی که DNA شکسته می شود و مسیرهای پاسخ آسیب DNA را فعال می کنند، حس می شوند. D’Adda di Fagagna که در IFOM در میلان و CNR-IGM در پاویا و همکارانش کار می‌کرد، یا با هدف قرار دادن ATM، آنزیم اصلی مسیر پاسخ آسیب DNA، پاسخ آسیب DNA تلومر را به طور خاص با استفاده از تلومر مهار کردند. الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس (tASO). هر دو روش از افزایش ژن ACE2 و پروتئین به دنبال آسیب تلومر در سلول‌های کشت‌شده پیر و در موش‌ها جلوگیری می‌کنند. این گروه همچنین از یک مدل کشت سلولی استفاده کردند که در آن پاسخ آسیب DNA به طور خاص در تلومرها در غیاب کوتاه شدن تلومر فعال می شود، با نتایج مشابه. این یافته ها نشان می دهد که به جای کوتاه شدن تلومری، پاسخ به آسیب DNA فعال می شود فی نفسه، که مسئول افزایش تنظیم ACE2 است. درک مکانیسم حساسیت سنی به عفونت SARS-CoV-2 برای رویکردهای درمانی هدفمند مهم است، که در اصل ممکن است شامل استفاده از مهار با واسطه tASO از پاسخ آسیب DNA تلومری باشد.
ACE2 همچنین در تنظیم فشار خون و تعادل مایعات و املاح نقش دارد و در سایر بافت‌های انسان مانند قلب و کلیه بیان می‌شود. بنابراین، یافته‌های گزارش‌شده در اینجا ممکن است پیامدهای پزشکی گسترده‌تری فراتر از COVID-19 داشته باشد.
با این حال، تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه آیا کاهش بیان ACE2 اثرات مفیدی بر میزان عفونت SARS-CoV-2 و شدت علائم COVID-19 در مدل‌های in vivo دارد یا خیر، مورد نیاز است. همچنین باید کارهای بیشتری انجام شود تا بفهمیم چگونه سیگنال‌دهی پاسخ آسیب DNA منجر به افزایش بیان ژن Ace2 می‌شود.
منبع داستان:
مواد ارائه شده توسط EMBO. توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.