محققان در تلاش برای درمان ایمن تر و موثرتر مواد افیونی، پاسخ های جدیدی را باز می کنند

محققان دانشگاه علوم بهداشتی آریزونا در تلاش برای بهبود درمان با مواد افیونی و در عین حال کاهش عوارض جانبی آن، پا را از روی ترمز برداشته اند.

این محققان به رهبری جان استرایچر، دکترا، دانشیار گروه فارماکولوژی در کالج پزشکی UArizona-Tucson و یکی از اعضای مرکز جامع درد و اعتیاد علوم بهداشتی UArizona، تحقیقات قبلی خود را که بر روی یک مورد خاص متمرکز شده بود، گسترش دادند. پروتئین – پروتئین شوک حرارتی 90 (Hsp90) – و نقش آن در فعال سازی گیرنده های مواد افیونی و تسکین درد. تحقیقات قبلی آنها نشان داده است که مهار Hsp90 در مسیرهای سیگنالینگ در نخاع نقش مهمی در افزایش اثربخشی و کاهش عوارض جانبی درمان با مواد افیونی دارد.

تیم تحقیقاتی دکتر استرایچر نشان داده است که Hsp90 می تواند از ایجاد پاسخ های طبیعی تسکین درد توسط مسیرهای نخاعی که برای انجام آن در بدن طراحی شده اند، جلوگیری کند. برای غلبه بر این، آنها در حال مطالعه داروهایی هستند که می توانند فعال شدن Hsp90 را در مدل های حیوانی مهار کنند. کار آنها نشان داده است که استفاده از این مهارکننده‌ها مسیر را باز می‌کند و مسیر دیگری را برای بهبود تسکین درد فراهم می‌کند.

دکتر استرایچر گفت: زمانی که نقش مهمی را که این پروتئین در نخاع دارد مشخص کردیم، می‌خواستیم بررسی کنیم که چگونه درد را تنظیم می‌کند. ما در حال حفاری بیشتر در مکانیسم‌هایی بوده‌ایم که این را به یک هدف قابل دارو تبدیل می‌کند تا بتوانیم آن را با دقت بیشتری به کلینیک ترجمه کنیم.»

تحقیق جدید منتشر شده در سیگنالینگ علمی، بینش بیشتری را در مورد یکی از مکانیسم های اساسی ارائه می دهد که از نقش Hsp90 در تسکین درد پشتیبانی می کند. این مطالعه بر روی پروتئین کیناز فعال شده با آدنوزین مونوفسفات متمرکز شد. AMPK پروتئینی است که با درد مرتبط است و هدف چندین دارو از جمله متفورمین، یک داروی ضد دیابت است.

تحقیقات قبلی رابطه ای بین AMPK و درد را شناسایی کرده است که نشان می دهد فعال شدن پروتئین باعث کاهش درد می شود. با این حال، تحقیقات دکتر استرایچر ارتباط جدیدی را در مورد تعدیل درد با درمان با مواد افیونی پیدا کرده است: AMPK می تواند برای مسدود کردن یا کاهش تسکین درد توسط مواد افیونی عمل کند.

دکتر استرایچر که همراه با کاترین گابریل، دکترا، که مدرک دکتری خود را در این مقاله نوشته است، گفت: «تمایز ظریفی بین تعدیل درد، و در مورد ما، تعدیل تسکین درد توسط مواد افیونی وجود دارد. کالج پزشکی-توسان “مقاله ما به جزئیات می‌پردازد تا بفهمد AMPK چه می‌کند، نورون‌هایی که در آنها بیان می‌شود و به طور کلی چه چیزی باعث کاهش تسکین درد می‌شود. این یک پایه مکانیکی برای کار ترجمه ما برای توسعه داروها به عنوان گزینه‌های درمان بالینی واقعی فراهم می‌کند.”

تیم دکتر استرایچر دریافتند که یکی از اثرات استفاده از مهارکننده‌های Hsp90 این بود که این داروها به غلبه بر حلقه بازخورد منفی ناشی از مواد افیونی که توسط AMPK تنظیم می‌شد کمک کردند. در این زمینه، AMPK به عنوان یک سیستم ترمز برای بستن مسیر تسکین درد عمل می کند و از مزایای بالقوه مواد افیونی جلوگیری می کند. با این حال، مهارکننده‌های Hsp90 می‌توانند این حلقه بازخورد را غیرفعال کنند و دری را برای افزایش اثربخشی و دوز کمتر مواد افیونی باز کنند.

“من فکر می کنم این حلقه بازخورد منفی یک پا روی پدال گاز و پای دیگر روی ترمز است. اگر پای خود را کمی سنگین تر روی گاز بگذارید، همه چیز فعال می شود. و اگر یک پا را کمی روی ترمز بگذارید. کمی سخت‌تر، حالا شما این فعال‌سازی را کاهش می‌دهید.» دکتر استرایچر گفت.

“از نظر مواد افیونی برای تسکین درد، AMPK پای روی ترمز است. وقتی Hsp90 را مهار می کنیم، پای خود را از آن ترمز خارج می کنیم و این به ما امکان می دهد کارایی مواد افیونی را افزایش دهیم.”

این یافته‌ها شواهد دیگری هستند مبنی بر اینکه مهارکننده‌های Hsp90 می‌توانند به پزشکان این فرصت را بدهند تا یک استراتژی کاهش دوز را برای بیماران اجرا کنند. داروهای مخدر کمتری را می‌توان تجویز کرد، اما بیماران همان سطوح تسکین درد را دریافت می‌کردند در حالی که عوارض جانبی کمتری را تجربه می‌کردند.

هنگامی که یک ماده افیونی مانند مورفین وارد بدن می شود، به یک هدف پروتئینی به نام گیرنده مو-اپیوئیدی (MOR) متصل می شود و مجموعه ای از اثرات به نام آبشار سیگنالینگ را ایجاد می کند. همانطور که مولکول های سیگنالینگ به سمت پایین دست حرکت می کنند، برخی از آنها اثرات مثبتی مانند تسکین درد ایجاد می کنند. برخی دیگر منجر به عوارض جانبی منفی می شوند، مانند: افسردگی تنفسی، که می تواند باعث مرگ شود. پاداش، که می تواند منجر به اعتیاد شود. و تحمل، که می تواند مقدار داروی مورد نیاز برای تسکین درد را افزایش دهد.

دکتر استرایچر در آزمایشگاه خود در حال ادامه تحقیقات در مورد چگونگی عملکرد Hsp90 در نخاع برای تقویت اثرات ضددردی مواد افیونی است، از جمله مطالعه یک مدار سیگنال دهی ناشناخته قبلی در نخاع که در طول مطالعه قبلی کشف شده بود. دکتر استریچر و تیمش با همکاری با کالج پزشکی- آزمایشگاه کمیت پروتئومیکس توسان، بیش از 200 پروتئین را شناسایی کردند که ممکن است بینش بیشتری در مورد نحوه سازماندهی سیگنال‌های MOR در نخاع ارائه دهند.

یافته های جدید می تواند تأثیرات ترجمه ای بیشتری برای بیمارانی داشته باشد که از داروهای AMPK مانند متفورمین برای شرایطی مانند نوروپاتی دیابتی استفاده می کنند.

دکتر استرایچر گفت: «این یک حدس و گمان است، اما شاید یکی از دلایلی که درمان این بیماران با مواد افیونی بسیار سخت است، این است که داروهای دیگری که AMPK را هدف قرار می‌دهند، با کاری که مواد مخدر برای انجام آن در نظر گرفته شده‌اند تداخل دارند.»

چشم انداز توسعه یک داروی بالینی مهارکننده Hsp90 امیدوارکننده است، زیرا چندین محقق سرطان در حال مطالعه بر مهارکننده های Hsp90 و اثبات مفهوم قوی در آزمایشگاه هستند. با این حال، تائید سازمان غذا و داروی ایالات متحده احتمالاً سالها باقی مانده است.

دکتر “هدف تحقیق ما این است که بفهمیم مواد افیونی و درد چگونه کار می کنند و توانایی ساخت دارویی را ایجاد کنیم که درمان اپیوئیدی را بهبود بخشد. این گام دیگری در مسیری است که ما را به واقعیت نزدیکتر می کند.” استرایچر گفت.