ابزار جدید مکانیسم حساسیت به COVID-19 را آشکار می کند

محققان با استفاده از ابزاری که به تازگی ایجاد شده مکانیسمی را برای حساسیت به کووید-19 کشف کرده اند. این ابزار، GASPACHO، تغییرات دینامیکی در بیان ژن در طول پاسخ ایمنی ذاتی را ثبت می‌کند و به محققان اجازه می‌دهد ژن‌ها و مسیرهای مولکولی مرتبط با خطر بیماری را شناسایی کنند که قبلاً برای تشخیص یا تفسیر آن‌قدر پیچیده بوده‌اند.

با استفاده از GASPACHO (فرآیندهای گاوسی برای نقشه برداری انجمن با استفاده از ناهمگنی سلولی)، محققان مؤسسه Wellcome Sanger، مرکز ملی بهداشت و توسعه کودک در ژاپن، دانشگاه تل آویو و همکارانشان یک نوع ژنی را شناسایی کردند که بر حساسیت به COVID-19 تأثیر می گذارد.

درک عوامل ژنتیکی مؤثر در عفونت و شدت COVID-19 ممکن است بینش بیولوژیکی جدیدی را در مورد پاتوژنز بیماری و شناسایی اهداف درمانی ارائه دهد. امید است بتوان از این ابزار برای کشف مکانیسم های حساسیت بیشتر در سایر اختلالات انسانی استفاده کرد.

این مطالعه، منتشر شده در ژنتیک طبیعت، کمک می کند تا رابطه بین ژن های خاص، سطح بیان آنها و ارتباط بالقوه آنها در حساسیت به بیماری مشخص شود. این تیم کاربرد این ابزار را با مطالعه موردی COVID-19 برجسته می کند.

تنوع زیادی در نحوه واکنش افراد به COVID-19 وجود دارد. حدود 80 درصد از افراد آلوده یک دوره خفیف تا متوسط ​​بیماری را تجربه می کنند، در حالی که برخی از آنها عمدتاً علائم تنفسی را تجربه می کنند که بسیار شدیدتر هستند و نیاز به بستری شدن در بیمارستان و حتی مراقبت های ویژه دارند. بخشی از این تنوع ممکن است ناشی از تفاوت‌های ژن‌های ما باشد، به‌ویژه تفاوت در تنظیم ژنتیکی بیان ژن.

مناطقی که بیان ژن را تحت تأثیر قرار می دهند، جایگاه های صفت کمی بیان (eQTLs) نامیده می شوند. اینها مانند نشانه‌هایی در DNA ما هستند که نشان می‌دهند کدام تغییرات ژنتیکی با تغییرات در بیان ژن‌های خاص مرتبط است، که بر میزان یا مقدار کمی ژن در بالا یا پایین شماره‌گیری می‌شود و منجر به تفاوت‌هایی در سطح پروتئین‌های تولید شده توسط آن ژن می‌شود.

در حالی که مطالعات انجمن گسترده ژنوم (GWAS) انواع متعدد مرتبط با بیماری را شناسایی کرده اند که در بیان ژن نقش دارند، که بر دخالت eQTL ها دلالت دارند، آنها قادر به نشان دادن هیچ رابطه علّی نیستند. با این حال، نقشه‌برداری eQTL در سطح ژنوم، پتانسیل را در آشکار کردن مکانیسم‌های ژنتیکی زمینه‌ای تنوع در پیامدهای بیماری نشان داده است.

در مطالعه جدید، دانشمندان تصمیم گرفتند تا پاسخ های ایمنی خاص بیمار را از طریق نقشه برداری eQTL بررسی کنند. آنها از یک رویکرد جدید برای نشان دادن اینکه چگونه تنوع ژنتیکی درون سلول ها بر پاسخ ایمنی کلی افراد تأثیر می گذارد، استفاده کردند.

محققان موسسه Wellcome Sanger و همکارانشان در ژاپن و دانشگاه تل‌آویو یک پاسخ ضد ویروسی را در سلول‌های فیبروبلاست انسانی از ۶۸ اهداکننده سالم ایجاد کردند، سپس با استفاده از ترانسکریپتومیکس تک سلولی، GASPACHO را مورد آزمایش قرار دادند.

این ابزار از مدل‌سازی رگرسیون غیر خطی برای ثبت تغییرات دینامیکی در eQTLها که در مراحل مختلف پاسخ ایمنی رخ می‌دهند، استفاده می‌کند. برخلاف تلاش‌های قبلی نقشه‌برداری eQTL که داده‌های تک سلولی را جمع‌آوری می‌کرد – اندازه‌گیری میانگین بیان ژن در بسیاری از سلول‌ها – GASPACHO وضوح خاص سلول را قادر می‌سازد تا تغییرات را در طول زمان و در بین سلول‌های فردی ردیابی کند.

این تیم 1275 eQTL را در ژنوم شناسایی کردند که بیان ژن را در امتداد پاسخ ایمنی ذاتی بین افراد تغییر می‌دهد که مربوط به 40 بیماری مرتبط با ایمنی مانند بیماری کرون و دیابت است.

محققان دریافتند که هنگام استفاده از این ابزار برای بررسی تغییرات در پیامدهای COVID-19، بیان کمتر تنوع ژن OAS1 در افرادی که احتمال بیشتری برای ابتلا به COVID-19 دارند رخ می دهد. ژن OAS1 پروتئینی را کد می کند که در پاکسازی RNA ویروسی از سلول نقش دارد.

در بیماران COVID-19، تیم بیان کمتر OAS1 را در سلول های اپیتلیال بینی و همچنین مونوسیت ها در خون – هر دو نوع سلول هدف ویروسی – در مقایسه با یک گروه ژنوتیپ مرجع یافتند. یافته‌های آن‌ها نشان می‌دهد که بیان OAS1 را می‌توان با یک نوع پیرایش مشترک، OAS1 splicing QTL، در این نوع سلول‌های هدف تعدیل کرد. این یک تغییر ژنتیکی در توالی DNA در مرز اگزون و اینترون است. در این سلول‌ها، واریانت اسپلایسینگ احتمالاً مستقیماً بر اثر پاکسازی RNA ویروسی در فرد تأثیر می‌گذارد و پیامد بالینی مختل شده در گروه بیماران COVID-19 را توضیح می‌دهد.

در حالی که این تغییر ژنتیکی برای درک کامل نقشی که ایفا می‌کند باید بیشتر مورد بررسی قرار گیرد، اما بینش‌هایی را در مورد مکانیسم‌های مولکولی مستعد ابتلا به COVID-19 و سایر بیماری‌های مرتبط با سیستم ایمنی ارائه می‌دهد و مبنایی برای توسعه درمان‌های بالقوه برای استفاده از این مکانیسم‌های ژنتیکی فراهم می‌کند.

دکتر ناتسوهیکو کوماساکا، نویسنده اول این مطالعه از مرکز ملی سلامت و توسعه کودک در ژاپن، گفت: “ما در آینده ممکن است بتوانیم از OAS1 و ژن های دیگر در همان آبشار در کشف دارو یا به عنوان اهداف درمانی استفاده کنیم. اما تحقیقات بیشتری برای درک مکانیسم‌های خاصی لازم است که توسط آن OAS1 یا ژن‌های مرتبط ممکن است به COVID-19 کمک کنند.”

دکتر Tzachi Hagai، نویسنده ارشد این مطالعه از دانشگاه تل‌آویو، گفت: “قابل توجه است که چگونه تفاوت‌های کوچک در ساختار ژنتیکی ما می‌تواند بر سلامتی و استعداد ابتلا به بیماری‌ها تأثیر بگذارد، تنها با تأثیرگذاری بر میزان فعال بودن ژن‌های ما. عوامل ژنتیکی خاص تنها بخشی از این معما هستند، کار ما مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی صفات، بیماری‌ها و واکنش‌های دارویی مختلف و نحوه تعامل آنها با عوامل محیطی، بالینی و اجتماعی گسترده‌تر را روشن می‌کند.”

«یافته‌ها در اینجا بر اهمیت تحقیقات علمی در حال انجام برای کشف تعاملات پیچیده بین ژنتیک انسانی و نتیجه عفونت پاتوژن، از جمله ویروس‌های نوظهور مانند SARS-CoV-2 تأکید می‌کنند.»

دکتر سارا تیچمن، نویسنده ارشد این مطالعه از موسسه Wellcome Sanger و رئیس کمیته سازماندهی اطلس سلول های انسانی، گفت: “این ابزار جدید در استخراج بینش های معنادار از حجم عظیمی از داده ها مهم خواهد بود. Human Cell Atlas با هدف ترسیم هر نوع سلولی در بدن انسان در حال تولید است. با استفاده از این ابزار، امیدواریم بتوانیم بسیاری از مکانیسم های ژنتیکی زیربنایی و در نهایت اهداف دارویی را برای کمک به توسعه درمان های جدید برای انواع بیماری ها کشف کنیم. ”