تحقیقات جدید نشان می دهد که چندین ویژگی سندرم داون ممکن است با یک پاسخ ایمنی ضد ویروسی بیش فعال مرتبط باشد.

افراد مبتلا به سندرم داون یا تریزومی 21، یک بیماری ژنتیکی ناشی از کپی اضافی از کروموزوم 21 انسان، در طول قرن بیستم افزایش قابل توجهی در امید به زندگی تجربه کردند. در اوایل دهه 1900، کمتر از 20 درصد از نوزادان مبتلا به سندرم داون از سن 5 سالگی گذشته بودند. امروزه در ایالات متحده، بیش از 90 درصد از نوزادان مبتلا به این بیماری از 10 سالگی گذشته و امید به زندگی آنها نزدیک به 60 سال است. این افزایش‌ها احتمالاً به دلیل حضور بیشتر در جامعه عمومی، توقف نهادسازی در مراکز روانپزشکی و مراقبت‌های پزشکی بهتر بوده است.

با وجود این پیشرفت ها، افراد مبتلا به تریزومی 21 با افزایش خطر ابتلا به بسیاری از بیماری های همزمان مانند نقص مادرزادی قلبی، شرایط خود ایمنی، اختلالات طیف اوتیسم و ​​بیماری آلزایمر مواجه می شوند. از سوی دیگر، افراد مبتلا به سندرم داون تمایل به سطوح پایین‌تری از فشار خون بالا و انواع خاصی از سرطان دارند.

درک اینکه چگونه کروموزوم 21 اضافی باعث ایجاد این خطرات و انعطاف‌پذیری‌ها می‌شود، می‌تواند درک جمعی از شرایط پزشکی اصلی را که بر جمعیت عمومی نیز تأثیر می‌گذارد، افزایش دهد. به عنوان مثال، افزایش خطر ابتلا به بیماری آلزایمر در میان بزرگسالان مبتلا به سندرم داون را می توان تا حدی با وجود ژنی در کروموزوم 21 توضیح داد که منجر به تولید بیش از حد پروتئین های بتا آمیلوئید و پلاک های مشخصه آلزایمر می شود.

در تحقیق ما که به تازگی در منتشر شده است ژنتیک طبیعت، تیم تحقیقاتی من و من دریافتیم که ژن های دخیل در کنترل سیستم ایمنی برای ایجاد علائم متعدد سندرم داون حیاتی هستند. یافته های ما به تحقیقات فزاینده ای در مورد نقش مهم سیستم ایمنی بدن در ظاهر و شدت برخی از اثرات منفی تریزومی 21 بر سلامت کمک می کند و از این ایده حمایت می کند که بازگرداندن تعادل ایمنی می تواند به بهبود کیفیت زندگی افراد مبتلا به این بیماری کمک کند. .

وقتی زیاد از یک چیز خوب بد است

ژن‌هایی که ما شناسایی کردیم، که گیرنده‌های اینترفرون نامیده می‌شوند را رمزگذاری می‌کنند، بخش مهمی از دفاع ضد ویروسی سیستم ایمنی هستند. این ژن‌ها سلول‌های ما را قادر می‌سازند تا مجموعه‌ای از پروتئین‌ها به نام اینترفرون‌ها را تشخیص دهند که سلول‌های آلوده به ویروس تولید می‌کنند تا سلول‌های هنوز آلوده نشده اطراف خود را در مورد وجود ویروس در طول عفونت آگاه کنند.

در حالی که اینترفرون ها باعث ایجاد یک پاسخ ایمنی مفید در برابر عفونت های ویروسی می شوند، بیش فعالی مزمن اینترفرون می تواند اثرات مضری داشته باشد. سیگنال دهی بیش از حد اینترفرون در شرایط پزشکی مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک، گروهی از اختلالات ژنتیکی معروف به اینترفرونوپاتی و COVID-19 شدید مضر است.

شایان ذکر است، چهار ژن از شش ژن گیرنده اینترفرون انسانی در کروموزوم 21 قرار دارند. اکثر افراد تنها دو نسخه از هر کروموزوم دارند و بنابراین تنها دو نسخه از این ژن ها خواهند داشت. از آنجایی که افراد مبتلا به سندرم داون سه نسخه از کروموزوم 21 دارند، سه نسخه از ژن های گیرنده اینترفرون نیز روی آن وجود دارد. این به تولید بیش از حد گیرنده های اینترفرون در افراد مبتلا به سندرم داون کمک می کند.

تیم ما می خواست بداند آیا این نسخه اضافی از ژن های گیرنده اینترفرون، در مقایسه با تقریباً 200 ژن دیگر واقع در کروموزوم 21، به ویژگی های سندرم داون کمک می کند یا خیر. برای این کار از مدل موشی سندرم داون استفاده کردیم. در این مدل موش، ناحیه بزرگی از ژنوم آن که معادل بخش بزرگی از کروموزوم 21 انسان است، سه برابر می‌شود تا بسیاری از ویژگی‌های سندرم داون را بازتولید کند.

با استفاده از فناوری ویرایش ژن CRISPR، تعداد ژن‌های گیرنده اینترفرون را از سه به دو نمونه کاهش دادیم و همه ژن‌های سه‌گانه دیگر را دست نخورده باقی گذاشتیم. ما دریافتیم که تصحیح تعداد ژن‌های گیرنده اینترفرون به طور قابل‌توجهی الگوهای بیان ژن غیرطبیعی را در انواع مختلف بافت، هم در طول رشد جنینی و هم در موش‌های بالغ کاهش می‌دهد. این موش‌ها همچنین دارای پاسخ‌های ایمنی تنظیم‌شده‌تر، رشد طبیعی قلب، کاهش تأخیر در رشد، بهبود عملکرد در حافظه و وظایف یادگیری و حتی مورفولوژی معمولی جمجمه و صورت بودند.

به طور کلی، یافته های ما نشان می دهد که سه برابر شدن ژن های گیرنده اینترفرون ممکن است باعث تعدادی از ویژگی های کلیدی سندرم داون شود.

پیامدهای درمانی و جهت گیری های آینده

تحقیقات ما نشان می‌دهد که بسیاری از جنبه‌های سندرم داون، هرچند نه همه، ممکن است با بیش فعالی پاسخ اینترفرون سیستم ایمنی مرتبط باشد. همچنین از امکان استفاده از داروهایی که این پاسخ را برای درمان برخی از اثرات منفی تریزومی 21 بر سلامت می‌کنند، پشتیبانی می‌کند.

تیم ما در حال حاضر دو کارآزمایی بالینی را برای آزمایش ایمنی و اثر بخشی یکی از این داروها، توفاسیتینیب (Xeljanz) هدایت می کند. این دارو متعلق به دسته ای از داروهای شناخته شده به عنوان مهارکننده های JAK است که برای درمان بیماری های خود التهابی استفاده می شود. یک کارآزمایی بر روی بیماری های پوستی خود ایمنی که در سندرم داون شایع تر است، تمرکز دارد. کارآزمایی دوم بر اختلال رگرسیون سندرم داون یا DSRD متمرکز است، یک وضعیت عصبی نادر اما ویرانگر که می‌تواند منجر به از دست دادن گفتار، اختلالات خواب، مشکل در حرکت و توهم شود. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد زیرمجموعه‌ای از موارد DSRD ممکن است ناشی از اختلال در تنظیم ایمنی باشد که بر مغز تأثیر می‌گذارد.

یافته های مطالعه ما همچنین از تحقیقات بیشتر در مورد اثرات بیش فعالی اینترفرون بر رشد جنین به طور کلی حمایت می کند. دو مورد از ویژگی‌های کلیدی سندرم داون که ما دریافتیم تحت تأثیر سه برابر شدن گیرنده‌های اینترفرون – بیماری قلبی مادرزادی و شکل جمجمه و صورت – که در رحم رشد می‌کنند، هستند.

اگرچه تحقیقات ما در مورد پتانسیل مهارکننده‌های JAK و سایر داروهایی که سیستم ایمنی را برای بهبود نتایج سلامت در سندرم داون تعدیل می‌کنند، نوید می‌دهد، تحقیقات بیشتری در افراد برای تعیین ایمنی و اثربخشی آنها مورد نیاز است.

این مقاله از The Conversation تحت مجوز Creative Commons بازنشر شده است. مقاله اصلی را بخوانید.