بینش در مورد درمان فیبروز کیستیک ممکن است منادی دسته جدیدی از داروها باشد —

اکنون، یک مطالعه جدید نشان می‌دهد که داروهایی که معمولاً برای درمان فیبروز کیستیک استفاده می‌شوند، با کمک مستقیم به فرآیند تا شدن پروتئین – اتصال CFTR برای اطمینان از اینکه پروتئین زمان کافی برای خم شدن به شکل دارد، کار می‌کنند. یافته ها، منتشر شده در سلول، ممکن است به عنوان یک نقشه راه برای توسعه داروهای آینده برای درمان سایر بیماری های ناشی از پروتئین های اشتباه تا شده عمل کند.

کارول فیدورکزوک، نویسنده اول، فوق دکترای آزمایشگاه جو چن در دانشگاه راکفلر، می گوید: «دانستن اینکه چگونه این داروها پروتئین را به هم متصل می کنند، ما را قادر ساخت که نظریه ای درباره نحوه عملکرد اصلاح کننده های تاشو پروتئین در سطح بنیادی ایجاد کنیم. “هنگام تجزیه و تحلیل ساختار یک پروتئین متصل به یک دارو، ما معمولا می توانیم فقط یک عکس فوری از تعامل را ببینیم. با این حال، اطلاعات ساختاری که در این مطالعه به دست آوردیم، یک نظریه ترمودینامیکی را نشان می دهد که چگونه اصلاح کننده ها روند تا شدن CFTR را بهبود می بخشند.”

یک پروتئین مشکل ساز

تا حدود دو دهه پیش بود که درمان های موثر برای فیبروز کیستیک در دسترس قرار گرفت. قبل از آن، بیماران به ندرت از 30 سالگی گذشته بودند. بسیاری از آنها اکنون تا 50 سالگی زندگی می کنند.

دانشمندان خطوط این بیماری را به خوبی درک کردند. قلب این بیماری ژنتیکی CFTR است، یک کانال پروتئینی که بر روی سطح سلول‌های پوشاننده ریه‌ها و دستگاه گوارش قرار دارد. با بیرون ریختن یون های کلرید، کانال آبی را جذب می کند که مخاط را رقیق می کند و از تجمع آن جلوگیری می کند.

اگر پروتئین به درستی جمع نشود، در داخل سلول تجزیه می شود و هرگز به سطح نمی رسد. در نتیجه، مخاط تجمع یافته و سخت می شود و تنفس و هضم آن را دشوار می کند. و پاتوژن های گرفتار شده در مخاط مدت بیشتری به اطراف می چسبند و باعث عفونت های مکرر می شوند. بنابراین بیماری ریوی، مشکلات گوارشی و عفونت ها از علائم رایج فیبروز کیستیک همراه با سوء تغذیه، بیماری کلیوی و ناباروری هستند.

حتی در افراد سالم، CFTR مستعد تا شدن نادرست است و ممکن است قبل از اینکه بتواند کار خود را انجام دهد تخریب شود (اگرچه مقدار کافی پروتئین برای حفظ سلامت بدن باقی می ماند). جهش‌های فیبروز کیستیک مشکل را تشدید می‌کنند و پروتئین موجود در مزاج را حتی ناپایدارتر می‌کنند.

چن می‌گوید: «وقتی بیماران جهشی در ژن CFTR دارند، مقدار کمی از پروتئین به سطح سلول نمی‌رسد یا هیچ‌کدام از پروتئین‌ها به سطح سلول نمی‌رسند یا پروتئین‌هایی که به سطح می‌رسند عملکرد ناکارآمدی دارند.»

لانه سازی در بریدگی ها

محققان مدت‌هاست که می‌دانند نقص CFTR علت اصلی فیبروز کیستیک است. اما به نظر می رسید هیچ درمانی در دسترس نباشد تا اینکه یک تلاش گسترده غربالگری دو دسته از داروها را به دست آورد که به طور اتفاقی مدیریت علائم بیماری را ممکن می ساخت.

در ابتدا مشخص نبود که هر یک از داروها چگونه کار می کند، اگرچه هر دو به طور غیرقابل انکاری مؤثر بودند. در سال 2019، آزمایشگاه چن سرانجام مکانیسمی را توضیح داد که با استفاده از آن اولین کلاس از داروها، معروف به تقویت‌کننده، کانال CFTR را باز می‌کند و اطمینان می‌دهد که هر پروتئینی که بتواند به سطح سلول برسد، می‌تواند به طور موثر کلرید را صادر کند و آب را جذب کند.

اما عملکرد نوع دوم دارو که به عنوان اصلاح کننده شناخته می شود، باعث شد محققان سر خود را بخارانند. برخی گمان می‌کردند که اصلاح‌کننده‌ها به نحوی به پروتئین‌ها کمک می‌کنند تا در وهله اول به درستی جمع شوند و از رسیدن آنها به سطح سلول اطمینان حاصل کنند. چن می گوید: «اما اینکه چگونه آن مولکول کوچک به تا شدن CFTR کمک کرد کاملاً ناشناخته بود. همه نوع تئوری وجود داشت.

Chen و Fiedorczuk اکنون این معما را با کمک میکروسکوپ کریو الکترونی حل کرده اند. هزاران عکس فوری از دارو در حال عمل نشان داد که تصحیح‌کننده‌ها CFTR را در مراحل اولیه بیوژنز تثبیت می‌کنند و در شکافی درون پروتئین قرار می‌گیرند و آن را در جای خود نگه می‌دارند. این از تخریب زودرس آن جلوگیری می کند و به آن زمان می دهد تا تا شدن را تمام کند.

این یافته‌ها می‌تواند پیامدهای گسترده‌ای داشته باشد و امکان توسعه داروهای جدید برای طیفی از بیماری‌های مرتبط با تاخوردگی نامناسب پروتئین را فراهم کند.

چن می گوید: «CFTR تنها پروتئینی نیست که به اشتباه تا می شود. صدها بیماری به دلیل شکست پروتئین‌ها در تشکیل ساختار سه بعدی درست ایجاد می‌شوند. ما اکنون راهی برای شناسایی مولکول‌هایی داریم که ممکن است برای درمان این بیماری‌ها استفاده شوند.