ابزار پزشکی دقیق جدید ارتباطات ژنتیکی پنهانی را کشف می کند که می تواند پزشکی شخصی را بهبود بخشد

همه انسان ها دارای تغییرات ژنتیکی در DNA خود هستند که به آن پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی (SNPs) می گویند که می تواند زمینه ساز ابتلا به بیماری هایی مانند دیابت و سرطان باشد. برای بیماری التهابی روده (IBD) بسیاری از SNP های مرتبط با بیماری شناسایی شده اند، اما بهره برداری از آنها از نظر بالینی چالش برانگیز است، عمدتاً به دلیل اثرات ناشناخته SNPs.

گروهی چند رشته‌ای از زیست‌شناسان سیستم، پزشکان، ایمونولوژیست‌ها و میکروبیولوژیست‌ها اکنون یک گردش کار پزشکی سیستمی را توسعه داده و آزمایش کرده‌اند که پیوندهای ژنتیکی پنهانی را که الگوهای خاص بیمار را تشکیل می‌دهند، شناسایی می‌کند که می‌تواند انتخاب‌های درمانی بهتری را هدایت کند. این اثر امروز در ارتباطات طبیعت.

محققان و پزشکان مؤسسه Quadram، مؤسسه Earlham، بیمارستان دانشگاه نورفولک و نوریچ و دانشگاه East Anglia با همکاران در کمبریج، لندن و لوون (بلژیک) دریافتند که بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده (IBD) به دلیل ابتلا به این بیماری مکانیسم های متمایز و متفاوتی که توسط ژنتیک آنها تعیین می شود.

استفاده از یک رویکرد جدید و قدرتمند سیستم های ژنومیک برای شناسایی کدام یک از چندین مسیر ممکن برای بیماری یک بیمار منجر به تشخیص و درمان های موثرتر می شود و درک بسیار بهتری از این وضعیت پیچیده ارائه می دهد، که می تواند برای سایر مطالعات بیماری گیج کننده نیز به کار رود. بیماران بیشتر

دکتر تاماس، سرپرست تیم تحقیق، گفت: توانایی گردش کار برای شناسایی گروه‌هایی از جهش‌ها و مسیرهای مرتبط با بیماری به IBD محدود نمی‌شود، این توانایی برای استفاده در سایر بیماری‌های پیچیده از جمله سلامت روان، بیماری قلبی و شرایط خودایمنی را دارد. Korcsmaros از موسسه Earlham و موسسه Quadram. توسعه درمان‌های دقیق بر اساس ژنتیک خاص بیمار، امکان رویکردهای پزشکی شخصی‌شده بسیار مورد نیاز برای مقابله با این شرایط پیچیده و ناشناخته را فراهم می‌کند.

بیماری التهابی روده حدود 500000 نفر را در بریتانیا تحت تاثیر قرار می دهد و باعث ایجاد طیفی از علائم دردناک و ناتوان کننده مرتبط با التهاب روده می شود. علل IBD شناخته نشده است، اما با اختلال در عملکرد سیستم ایمنی و نحوه واکنش آن به غذا و میکروبیوم روده مرتبط است. همچنین یک پیوند ژنتیکی قوی با حساسیت IBD وجود دارد.

برای انتخاب نحوه تعامل این عوامل پیچیده در توسعه IBD، متخصصان گوارش از بیمارستان دانشگاه نورفولک و نوریچ و بیمارستان آدنبروک در کمبریج، میکروبیولوژیست‌ها و ایمونولوژیست‌ها از موسسه Quadram، زیست‌شناسان ژنوم و دانشمندان شبکه از موسسه Earlham و شیمی‌فورماتیکان از دانشگاه کمبریج گرد هم آمد تا مؤلفه ژنتیکی حساسیت IBD را با تأثیرات آن بر بیماران مرتبط کند.

مطالعات قبلی این بیماری را با تغییرات خاصی در کد ژنتیکی مرتبط می‌دانستند و تغییرات جزئی فقط یک حرف در کد ژنتیکی را پیدا می‌کردند که با IBD مرتبط است. این به اصطلاح «پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی» یا SNP‌ها را می‌توان با ژنوم انسان ترسیم کرد.

اگر یک SNP مرتبط با IBD به یک ژن نقشه برداری کند، آن ژن و کد ژنتیکی آن را به عنوان مهم در بیماری شناسایی می کند. برای برخی شرایط این منجر به بهبود درمان ها شده است.

با این حال، برای IBD، کمتر از 10٪ از SNP های شناسایی شده در ژن بودند. در عوض، بیش از 90 درصد از SNP ها در مناطق غیر کدکننده ژنوم بودند. این تعجب آور نیست، زیرا بیشتر ژنوم انسان از این DNA غیر کدکننده تشکیل شده است و ژن ها فقط 1٪ را شامل می شوند. زمانی تصور می شد که 99 درصد دیگر فقط DNA ناخواسته هستند، اما اکنون می دانیم که نقش مهمی در کنترل و تنظیم فعالیت ژن ها دارد.

علاوه بر این، برخی از SNP ها ممکن است فقط اثرات بسیار ظریفی داشته باشند، اما در ترکیب منجر به پیشرفت بیماری می شوند. با توجه به ماهیت پیچیده IBD، به احتمال زیاد این مورد برای این بیماری وجود داشت. سیستم ایمنی با گرفتن طیف وسیعی از ورودی‌های مختلف که شبکه‌های سیگنالینگ مختلف را در سلول راه‌اندازی می‌کنند، کار می‌کند و اینها را برای ایجاد یک پاسخ متعادل و مناسب ادغام می‌کند.

درک اینکه چگونه همه SNP های مرتبط با IBD در مناطق غیر کد کننده ژنوم ترکیب می شوند تا بر این سیگنال های به هم پیوسته پیچیده در توسعه IBD تأثیر بگذارند، شکاف های عمده دانش ما را پر می کند.

پرداختن به این موضوع به هدف دکتر یوهان بروکس-واربرتون، متخصص گوارش تبدیل شد که بخش‌های بیمارستان دانشگاه نورفولک و نورویچ را با آزمایشگاه‌های موسسه کوادرام تعویض کرد، زیرا او یک کمک هزینه آموزشی بالینی Wellcome Trust را با گروه‌های پروفسور سیمون کاردینگ انجام داد. و دکتر Tamás Korcsmáros. این پروژه توسط شورای تحقیقات بیوتکنولوژی و علوم زیستی، بخشی از UKRI (تحقیق و نوآوری انگلستان)، شورای تحقیقات اروپا و صندوق ترجمه پارک تحقیقاتی نورویچ تامین شد.

رویکرد آنها ساخت یک شبیه‌سازی رایانه‌ای از تعاملات بین ژنوم انسان و مسیرها و شبکه‌های سیگنال‌دهی سلولی بود که محصولات این ژن‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهند، با استفاده از پایگاه‌های اطلاعاتی از تعاملات شناخته شده و پیش‌بینی‌شده بین پروتئین‌ها در شبکه.

“در دوران پس از ژنومی، شناسایی تغییرات ژنتیکی کلیدی برای بیماران فردی به واقعیت تبدیل شده است. با این حال، برای ترجمه این اطلاعات به بهبود بالینی واقعی، ما به ابزاری نیاز داشتیم که نقاط را به هم متصل کند و یک دید سیستمی از آنچه در بیماری اتفاق می افتد ارائه دهد. دکتر بروکس-واربرتون گفت.

دکتر Dezsö Modos روی این پروژه با پروفسور آندریاس بندر در دانشگاه کمبریج کار کرد، سپس به موسسه Quadram منتقل شد تا دامنه آن را گسترش دهد.

او اظهار داشت: «قدرت این رویکرد این است که می‌تواند اتصالات و پروتئین‌های «پنهان» قبلاً ناشناس را در شبکه‌های سیگنالی تحت تأثیر SNP‌ها در مناطق غیرکدکننده، به جای آنهایی که مستقیماً خود ژن‌ها را تغییر می‌دهند، پیدا کند. مکانیسم‌های تنظیمی که رویکردهای قبلی به دلیل سرچشمه‌گیری از مناطق غیر کدکننده ژنوم از دست می‌دادند.»

همچنین تغییرات در شبکه های سیگنالینگ را که توسط اثر تجمعی SNP های مختلف ایجاد می شود، شناسایی می کند، زیرا به جای تمرکز بر یک مسیر یا مرحله خاص، به کل شبکه نگاه می کند. از این، مسیرهای کلیدی منجر به کولیت اولسراتیو، نوعی IBD، انتخاب شدند.

با وجود جریان کار، تیم سپس با کنسرسیوم ژنتیک IBD UK کار کرد تا 377 بیمار مبتلا به کولیت اولسراتیو را مقایسه کند تا ببیند ژنوم فردی آنها چگونه بر شبکه تأثیر می گذارد. آنها دریافتند که بیماران بر اساس “ردپای شبکه” آنها به چهار گروه مجزا تقسیم می شوند.

این یافته به این معنی است که اگرچه علائم آنها ممکن است یکسان باشد، محرک های زمینه ای کولیت اولسراتیو ممکن است متفاوت باشد. برای تأیید مسیرهای شناسایی شده در اینجا باید کار بیشتری با گروه‌های بزرگ‌تری از بیماران انجام شود، اما در صورت موفقیت‌آمیز می‌تواند منجر به رویکرد طبقه‌بندی‌شده‌تر یا حتی شخصی‌شده‌تر برای درمان این بیماری، بر اساس ژنومیک بیماران شود.

گردش کار سیستم ژنومیک، به نام خط لوله شبکه یکپارچه SNP (iSNP)، اکنون در مجله منتشر شده است. ارتباطات طبیعت و موضوع ثبت اختراع است.

پروفسور سیمون کاردینگ از موسسه کوادرام و دانشگاه شرق آنگلیا گفت: “برای بیماری های پیچیده مانند سرطان، IBD و سایر بیماری های خودایمنی، همیشه پاسخ های متعددی وجود دارد.”

“تا به حال فقط چند ابزار وجود داشت که می توانست تجزیه و تحلیل پیچیده ای را بر روی یک روش خاص بیمار انجام دهد و نقشه های مولکولی مختلفی از همان بیماری ارائه دهد. با iSNP، اکنون غربالگری گروه های بزرگ و درک بهتر پاتوژنز فردی یک واقعیت است. داستان‌ها، و بهترین درمان را برای بیمار مناسب پیدا کنید.”

ارائه شده توسط موسسه کوادرام