سیستم پلیمری زیست تخریب پذیر امید جدیدی را برای درمان آرتریت روماتوئید ارائه می دهد

تیمی به سرپرستی مهندسان دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو با همکاری با قدرت سیستم ایمنی انسان، یک سیستم پلیمری زیست تخریب پذیر برای درمان آرتریت روماتوئید، یک بیماری خودایمنی و التهابی، توسعه داده اند.

این تحقیق بر افزایش علاقه بالینی به تعدیل سیستم ایمنی برای درمان سرطان ها و بیماری های خود ایمنی و همچنین کار قبلی با اسید رتینوئیک تمام ترانس (ATRA) استوار است که به طور طبیعی در بدن تولید می شود و به رشد و توسعه سلول ها کمک می کند. با نزدیک شدن به این چالش ها از دیدگاه یک آزمایشگاه مهندسی بیومواد، این تیم دو نوآوری کلیدی را به روش های قبلی اضافه می کند: انتشار محلی و استفاده از ریزمحیط مشترک برای اثربخشی پایدار.

با این روش، ATRA محصور شده مستقیماً به مفصل مبتلا به آرتریت روماتوئید تزریق می شود، جایی که حداقل برای چندین هفته اثر خود را حفظ می کند. در طی این مدت، ATRA سلول‌های عامل بیماری را به سلول‌های متوقف کننده بیماری، معروف به سلول‌های T تنظیم‌کننده، تبدیل می‌کند که می‌توانند بیماری را در سایر نقاط بدن درمان یا از آن پیشگیری کنند.

دیوید مک براید، دانشجوی فارغ التحصیل مهندسی شیمی در دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو و تحت نظارت استاد مهندسی نانو، نیسرگ شاه، گفت: «در اصل، سیستم ما محل بیماری را به کارخانه ای تبدیل می کند که سلول های T تنظیمی را تولید می کند. این ماده از یک ماده زیست تخریب پذیر برای تسهیل آزادسازی به موقع ATRA استفاده می کند که سلول های T را دوباره برنامه ریزی می کند تا بتوانند بیماری را درمان کنند.

این تحقیق در منتشر شد علوم پیشرفته. مک براید یکی از نویسندگان این مقاله است.

یانیس آداموپولوس، دانشیار پزشکی در مرکز پزشکی Beth Israel Deaconess هاروارد، بخش پزشکی، بخش روماتولوژی، گفت: “این یک خط تحقیقاتی بسیار امیدوارکننده است که از جدیدترین و بهترین فناوری در مهندسی ایمنی برای مبارزه با آرتریت استفاده می کند.”

ATRA چیست؟

ATRA یک مولکول کوچک است که در حال حاضر توسط FDA برای درمان لوسمی حاد پرومیلوسیتیک (APML) تایید شده است. تحقیقات در دو دهه اخیر نشان داده است که این روش در درمان آرتریت خودایمنی و تسکین التهاب نیز نویدبخش است. با این حال، این روش متکی بر ATRA است که آزادانه در سراسر بدن حرکت می کند، که می تواند باعث سرکوب سیستم ایمنی و سمیت بالقوه قابل توجه خارج از هدف، همراه با سایر عوارض جانبی ناخواسته شود.

مک براید گفت: “کار قبلی نشان داد که ATRA پتانسیلی در درمان آرتریت خودایمنی دارد، اما مسیر تجویز مانع از مرتبط بودن کار با ترجمه بالینی شد.”

هنگامی که ATRA با استفاده از مواد زیست تخریب پذیر کپسوله می شود، می توان آن را مستقیماً در غلظت های درمانی به مفاصل تزریق کرد، اما همانطور که از مفصل منتشر می شود، با غلظت های بسیار پایین تر وارد گردش خون می شود و اثرات ناخواسته را به حداقل می رساند یا از آن جلوگیری می کند. بدون رهاسازی کنترل شده توسط کپسوله کردن مواد زیستی، بیماران برای دستیابی به اثرات مشابه نیاز به چندین تزریق در روز دارند که در بیشتر موارد غیرعملی است.

چگونه کار می کند

هنگامی که سیستم ایمنی انسان به درستی کار می کند، سلول های T کمکی در جستجوی پاتوژن های بیماری زا در بدن گشت زنی می کنند. هنگامی که یک پاتوژن شناسایی می‌شود، یک سلول T کمکی می‌تواند سلول‌های بیشتری را برای مبارزه با آن جذب کند. مک براید می‌گوید: «ممکن است ماشین‌های پلیس در شهر پرسه بزنند و وقتی می‌بیند جنایتی اتفاق می‌افتد، شبیه به این است که برای تحت کنترل گرفتن اوضاع، درخواست پشتیبان می‌دهد.»

بسیاری از بیماری‌های خودایمنی ناشی از مواردی از «هویت اشتباه» هستند، که در آن این سلول‌ها به یک هدف خطرناک که در واقع بخشی از سلول‌های دارای عملکرد طبیعی در بدن است حمله می‌کنند. تکثیر بعدی چنین سلول‌های T بیماری‌زا که مک براید آن‌ها را «سیب بد» می‌نامد، می‌تواند ناشی از ترکیبی از عوامل ژنتیکی و محیطی باشد و هنگامی که تیم‌های بزرگی از سلول‌های ایمنی را برای بن‌بست‌های غیرضروری فرا می‌خوانند ویرانی بر بدن وارد می‌کند.

به عنوان مثال، مک براید گفت: “در دیابت نوع 1، سیب های بدی دارید که لوزالمعده شما را تقویت می کند.” “در مولتیپل اسکلروزیس، این علیه نورون های شما است. در آرتریت روماتوئید، علیه مفاصل شما است. بنابراین، سیستم ایمنی شما این را به عنوان چیزی که باید مورد حمله قرار گیرد تشخیص می دهد، و می رود و دسته ای از سلول های ایمنی اضافی را به این مکان ها جذب می کند و می جنگد. یک جنگ تا زمانی که همه عوامل بیماری زا از بین بروند. با این تفاوت که، در این مورد، حمله به پاتوژن ها نیست، بلکه به قسمت های سالم بدن حمله می کند.”

بسیاری از رویکردهای کنونی سیگنال‌های شیمیایی را که سلول‌های ایمنی برای برقراری ارتباط استفاده می‌کنند، مسدود می‌کنند، و به طور موثر از سلول‌های T بیماری‌زا از فراخوانی تقویت‌کننده‌ها بدون از بین بردن «سیب‌های بد» جلوگیری می‌کنند. ATRA آزاد شده با زمان آنها را دوباره برنامه ریزی می کند تا به عنوان سلول های T تنظیم کننده یا “سیب های خوب” عمل کنند. این سلول ها هنوز توانایی شناسایی و فعال شدن در مفاصل را دارند، اما به جای فراخوانی سلول های ایمنی اضافی، به رفع التهاب کمک می کنند. در مناطقی مانند مفاصل، که برای تزریق های مکرر توصیه نمی شوند، فرمولاسیون با رهش پایدار اجازه می دهد تا قرار گرفتن در معرض درمانی کافی برای تغییر تعادل ایجاد شود.

ATRA تغییرات پایداری را در توانایی ماشین های سلولی برای خواندن DNA سلول ایجاد می کند و عملکرد سلول های T تنظیم کننده ضد التهابی را بهبود می بخشد. این سلول‌های T را در محل بیماری درمان می‌کند و سلول‌های T تنظیمی مخصوص آن بافت بیمار تولید می‌کند. سپس، وقتی این سلول‌ها به مکان‌های دیگر بیماری منتقل می‌شوند، می‌توانند به رفع التهاب و بهبودی کمک کنند. از آنجایی که سلول‌ها مختص این بیماری هستند، در عملکرد طبیعی سیستم ایمنی اختلال ایجاد نمی‌کنند و به آن‌ها اجازه می‌دهند درمان‌های موجود را تکمیل کنند یا جایگزین‌هایی برای بیمارانی که به آنها نیاز دارند ارائه کنند.

مک براید می‌گوید: «جالب‌ترین بخش در این مورد این است که محل درمان بیماری، جایی که سیب‌های بد قبلاً تکثیر می‌شدند، اکنون به مکانی تبدیل می‌شود که می‌تواند تنظیم‌کننده‌هایی ایجاد کند که اکنون می‌توانند در بدن گشت‌زنی کنند و در واقع از بیماری جلوگیری کنند.»

محدودیت های رویکردهای موجود

بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید اغلب با داروهای ضد روماتیسمی اصلاح کننده بیماری (DMARDs) درمان می شوند و در بسیاری از بیماران این روش به خوبی جواب می دهد. با این حال، حدود یک سوم بیماران به اندازه کافی به DMARDهای خط مقدم پاسخ نمی‌دهند و با معایب قابل توجهی همراه هستند.

اول، در حین استفاده از DMARD ها، برخی از بیماران بیشتر مستعد ابتلا به بیماری های عفونی می شوند و پاسخ ضعیف تری به واکسن نشان می دهند. مک براید گفت: در این راستا، «همه‌گیری COVID-19 درک بسیار بیشتری در مورد خطرات سرکوب سیستم ایمنی به آگاهی عمومی آورده است».

علاوه بر این، از آنجا که اکثر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی که در حال حاضر برای درمان آرتریت روماتوئید استفاده می شوند تا دو هفته در سیستم باقی می مانند، در صورت بروز عفونت خطرناک، هیچ گزینه ای برای قطع درمان وجود ندارد. هنگامی که بیماران از دو یا چند درمان به طور همزمان استفاده می کنند، این ترکیب می شود، که به دلیل پیچیدگی بیماری غیر معمول نیست. استفاده از چندین سرکوب کننده ایمنی قوی می تواند خطر ابتلا به عفونت یا سرطان را تشدید کند.

مک براید گفت: «اگر بتوانید به جای آن یک گزینه درمانی داشته باشید که اثر سرکوب کننده سیستم ایمنی نداشته باشد، واقعاً می توانید خطر را برای بیمارانی که برای کنترل بیماری خودایمنی خود به روش های درمانی متعدد نیاز دارند، کاهش دهید.

در نهایت، برای برخی از بیماران، داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی برای مدتی به خوبی کار می کنند و سپس اثربخشی خود را از دست می دهند. این می تواند زمانی اتفاق بیفتد که بدن آن ها آنتی بادی هایی تولید کند که داروها را خنثی می کند یا مسیرهای بیماری جدید ظاهر می شود. درمان‌های جدیدی مانند این می‌توانند به طور بالقوه مکمل DMARDs باشند و کاهش اثربخشی را جبران کنند یا برای شروع به دوزهای کمتری نیاز داشته باشند.

شاه گفت: «در بیمارانی که به خوبی کنترل شده اند، کاهش یا از بین بردن نیاز به داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مطلوب است. با این حال، زمانی که تلاش می‌شود، مطالعات نشان داده‌اند که بیماری می‌تواند دوباره شعله‌ور شود. بنابراین داشتن یک گزینه غیر سرکوب‌کننده سیستم ایمنی می‌تواند راه طولانی‌ای را برای شما به ارمغان بیاورد.

روش های تحقیق، چالش ها و گام های بعدی

این تیم روش کپسوله سازی بیومتریال خود را با استفاده از ترکیبی از سلول های موش و انسان آزمایش کردند. پس از به دست آوردن نتایج مثبت، آنها به مدل‌های موش از آرتریت خودایمنی منتقل شدند و به شبیه‌سازی پیچیدگی قابل توجه یک مورد واقعی بیماری خودایمنی در یک فرد انسانی نزدیک‌تر شدند.

این کار به مدل‌های متعدد بیماری نیاز داشت که هر کدام برای نشان دادن جنبه خاصی از فرضیه تیم طراحی شده بودند، و همچنین سلول‌ها را از نقاط مبدا در هنگام تزریق تا مکان‌های دیگری که در آن‌ها دوباره در گردش بودند و در مبارزه با بیماری مؤثر بودند، ردیابی کردند.

در حال حاضر، محققان به طور فعال برای تجاری سازی کار می کنند. مک براید گفت: «از آنجایی که این اولین تجربه من با چیزی شبیه به این است، تخمین زدن آن برای من دشوار است، اما در حال حاضر تاییدیه برای شروع آزمایشات بالینی در عرض پنج سال را هدف قرار داده ایم. برای ارزیابی مسیرهای تجاری سازی احتمالی، مک براید در مؤسسه UC San Diego for the Global Entrepreneur (IGE) NSF I-Corps و MedTech Accelerator شرکت کرده است.