مقابله با استرس و افسردگی – یک درمان بالقوه جدید افسردگی با حداقل عوارض جانبی

محققان یک درمان افسردگی بالقوه ایجاد کرده اند که هم اثرات کاهش استرس و هم اثرات ضد افسردگی را با حداقل عوارض جانبی نشان می دهد.

میلیون ها نفر در سراسر جهان با افسردگی ناشی از استرس روانی دست و پنجه نرم می کنند. با این حال، اکثر داروهای ضد افسردگی موجود از محدودیت‌هایی مانند اثر آهسته، پتانسیل ایجاد مقاومت، و عوارض جانبی جدی رنج می‌برند که نیاز به گزینه‌های درمانی مؤثرتر را می‌طلبد.

گیرنده های افیونی دلتا (DOPs) به عنوان ابزاری در پیشرفت افسردگی و اختلالات مرتبط شناخته شده اند. تحقیقات گذشته نشان داده است که آگونیست‌های DOP (عواملی که به DOPها متصل می‌شوند و عملکرد ماده طبیعی را تقلید می‌کنند) اثربخشی بهتر و عوارض جانبی کمتری را در مقایسه با اکثر داروهای ضد افسردگی معمولی نشان می‌دهند. تحقیقات اخیر KNT-127، یک آگونیست قوی DOP را نشان داده است که اثر ضد افسردگی قابل توجهی، شروع سریع اثر، و حداقل عوارض جانبی را نشان می دهد. با این حال، مکانیسم دقیق عملکرد آن به خوبی شناخته نشده است.

برای این منظور، پروفسور آکیوشی سایتو، آقای توشینوری یوشیکا، جونیور، دانشیار دایسوکه یامادا، و پروفسور اری سگی-نیشیدا، در دانشگاه علوم توکیو، به همراه پروفسور هیروشی ناگاسه از دانشگاه تسوکوبا، مجموعه ای را انجام دادند. برای ارزیابی اثرات درمانی و پیشگیرانه KNT-127 در مدل موش مبتلا به افسردگی. یافته های این مطالعه اخیرا در مجله منتشر شده است نوروفارماکولوژی.

پروفسور Saitoh در توضیح انگیزه پشت مطالعه خود توضیح می دهد: “ما قبلاً کشف کردیم که آگونیست های گیرنده دلتا-اپیوئید (DOP) ممکن است سریع عمل کنند و در مقایسه با داروهای موجود خطر عوارض جانبی کمی داشته باشند. بنابراین، ما روی توسعه بالینی آنها به عنوان یک استراتژی درمانی جدید برای افسردگی کار کرده ایم. در این مطالعه، ما سعی کردیم مکانیسم اثرات ضد افسردگی مانند KNT-127، یک آگونیست انتخابی DOP، را در مدل موش افسردگی روشن کنیم.

محققان ژاپنی نشان می‌دهند که یک آگونیست DOP، KNT-127، محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال، نوروژنز هیپوکامپ و التهاب عصبی را تغییر می‌دهد تا اثرات درمانی و پیشگیری کننده از خود نشان دهد. اعتبار: 202102 صفحه پیشانی هیپوکامپ مغز» توسط مرکز پایگاه داده برای علوم زندگی (DBCLS)

محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال، نوروژنز هیپوکامپ و التهاب عصبی به عنوان عوامل اصلی در فرآیندهای منجر به ایجاد افسردگی در نظر گرفته می شوند. بنابراین، درک تأثیر KNT-127 بر پارامترهای فوق برای رمزگشایی اصل کار اساسی آن بسیار مهم بود.

برای این منظور، پروفسور Saitoh و تیمش با قرار دادن موش‌های نر پنج هفته‌ای در معرض استرس روانی شدید به مدت 10 دقیقه در روز، که به مدت 10 روز تکرار می‌شد، مدل موش افسردگی به نام موش‌های استرس ناشی از شکست اجتماعی مزمن (cVSDS) را ایجاد کردند. سپس، KNT-127 هم در طول (10 روز) و هم بعد از (28 روز) دوره استرس به موش ها داده شد تا اثربخشی آن ارزیابی شود.

آنها مشاهده کردند که تجویز طولانی مدت KNT-127 در طول دوره (اثر ضد استرس) و پس از استرس (اثر ضد افسردگی)، به طور قابل توجهی تعامل اجتماعی و سطوح سرمی کورتیکوسترون (هورمونی که تحت استرس در موش ترشح می شود) را در موش cVSDS بهبود می بخشد. علاوه بر این، تجویز KNT-127 در طول استرس، به جای افزایش نوروژنز یا تشکیل نورون‌های جدید، مرگ نورونی نوزاد ناشی از استرس را در هیپوکامپ سرکوب کرد. در مقابل، هنگامی که پس از استرس تجویز شد، KNT-127 به هیچ وجه بر میزان بقای نورون نوزاد تأثیری نداشت. علاوه بر این، بر خلاف داروهای ضد افسردگی معمولی، KNT-127 بر نوروژنز حتی در شرایط بدون استرس تأثیری نداشت.

استرس روانی باعث افزایش تعداد میکروگلیا و میکروگلیای فعال در مغز موش های cVSDS می شود. جالب توجه است، در هر دو مدل زایمان، KNT-127 فعال شدن میکروگلیال را سرکوب کرد و در نتیجه التهاب را در هیپوکامپ کاهش داد.

به طور خلاصه، در طی و دوره پس از استرس، KNT-127 از التهاب عصبی جلوگیری می کند و مرگ نورون نوزاد را بدون تأثیر بر تشکیل نورون کاهش می دهد تا به ترتیب اثرات ضد استرس و ضد افسردگی اعمال کند. با این حال، تحقیقات بیشتر برای بینش بهتر در مورد آگونیست های DOP و مکانیسم زیربنایی اثرات ضد افسردگی آنها ضروری است.

اثر ضد استرس KNT-127 ممکن است مزایای بیشتری را برای بیماران در طول درمان ارائه دهد. پروفسور Saitoh توضیح می دهد، “بیماران مبتلا به افسردگی اغلب مجبورند با موقعیت هایی روبرو شوند که در آن نمی توانند از محیط های استرس زا دوری کنند، حتی در طول درمان. بنابراین، ما معتقدیم که اثر ضد استرس اضافی در طول دوره درمان دارای اهمیت بالینی مهمی است.

پروفسور Saitoh با به اشتراک گذاشتن دیدگاه خود برای آینده نتیجه گیری می کند: “ما انتظار داریم که توسعه بالینی موفق آگونیست های DOP گزینه های درمان افسردگی را در آینده به میزان زیادی گسترش دهد.”

مرجع: “KNT-127، یک آگونیست انتخابی گیرنده مواد افیونی دلتا، اثرات مفیدی را در شکنج دندانه ای هیپوکامپ مدل موش استرس ناشی از شکست اجتماعی مزمن نشان می دهد” توسط Toshinori Yoshioka، Daisuke Yamada، Eri Segi-Nishida، Hiroshi Nagase و Akiyoshi Saitoh. 30 مارس 2023، نوروفارماکولوژی.
DOI: 10.1016/j.neuropharm.2023.109511

این کار توسط نوآوری چرخه ای برای توانمندسازی بالینی به عنوان بخشی از آژانس تحقیقات و توسعه پزشکی ژاپن (AMED) پشتیبانی شد.