مطالعه روی موش ها نشان می دهد که چگونه انواع سلول های مختلف در مغز با یکدیگر برای سرکوب حالت تهوع کار می کنند

حالت تهوع برای بدن انسان کمی هیجان‌انگیز است: احساس ناخوشایند بیماری می‌تواند در نتیجه همه چیز از بارداری یا میگرن گرفته تا خوردن غذای فاسد یا شیمی‌درمانی به ما آسیب برساند.

با این حال، علیرغم وجود آن در همه جا، دانشمندان هنوز دقیقاً نمی دانند که چگونه حالت تهوع در سطح مکانیکی کار می کند.

اکنون، تیمی از محققان به رهبری زیست‌شناسان سلولی در دانشکده پزشکی هاروارد در حال برداشتن گام‌هایی در تعمیق درک ما از مسیرهای مغزی کنترل کننده حالت تهوع هستند.

در مطالعه‌ای که روی موش‌ها انجام شد و در 14 ژوئن منتشر شد گزارش های سلولیدانشمندان مکانیسمی را توصیف کردند که به وسیله آن نورون های بازدارنده در یک ناحیه خاص مغز، فعالیت نورون های تحریک کننده تهوع را برای کاهش تهوع سرکوب می کنند.

این کار بیولوژی اولیه تهوع را روشن می کند. اگر در مطالعات بیشتر بر روی حیوانات و انسان ها تایید شود، می تواند از تولید داروهای ضد تهوع بهتر خبر دهد.

ناخوشی واسطه

حالت تهوع برای کمک به زنده ماندن ما با ایجاد استفراغ در هنگام مصرف سموم یا ابتلا به عفونت تکامل یافته است. با این حال، حالت تهوع زمانی می‌تواند به یک مشکل بزرگ تبدیل شود که در زمینه‌های دیگر رخ دهد – به عنوان مثال، در دوران بارداری یا به عنوان یک عارضه جانبی درمان‌های سرطان یا دیابت. در صورت عدم درمان، استفراغ کنترل نشده می تواند منجر به عدم تعادل الکترولیت و در موارد نادر، کم آبی بدن شود. داروهای کنونی برای تهوع مرتبط با این شرایط چندان موثر نیستند، تا حد زیادی به این دلیل که دانشمندان درک دقیقی از نحوه ایجاد این حس توسط مغز ندارند.

چوچو ژانگ، محقق ارشد زیست‌شناسی سلولی در HMS، می‌گوید: «تا زمانی که مکانیسم تهوع را نشناسیم، واقعاً نمی‌توانیم استراتژی‌های درمانی بهتری ایجاد کنیم.»

ژانگ و نویسنده ارشد، استفان لیبرلز، استاد زیست‌شناسی سلولی در موسسه بلاواتنیک در HMS، در حال مطالعه ناحیه‌ای از ساقه مغز به نام ناحیه پسرما هستند که به نظر می‌رسد در حالت تهوع نقش دارد.

ژانگ گفت: تحقیقات قبلی نشان داد که تحریک این ناحیه مغزی باعث استفراغ می‌شود، در حالی که غیرفعال کردن آن باعث کاهش حالت تهوع می‌شود، “اما چگونگی نقش آن در حالت تهوع شناخته نشده بود، بنابراین ما فکر کردیم که این نقطه شروع خوبی است.”

در یک مطالعه در سال 2020 در نورونژانگ و لیبرلز نورون‌های تحریک‌کننده‌ای را در ناحیه postrema که باعث تهوع می‌شوند، همراه با گیرنده‌های مرتبط با آنها شناسایی کردند. به طور خاص، آنها نورون هایی را که گیرنده GLP1، پروتئینی مرتبط با قند خون و کنترل اشتها را بیان می کنند، مشخص کردند. آنها خاطرنشان کردند که این گیرنده یک هدف رایج برای داروهای دیابت است که حالت تهوع یکی از عوارض جانبی اصلی آن است.

هنگامی که نورون‌های دارای گیرنده‌های GLP1 روشن شدند، موش‌ها علائم تهوع را نشان دادند و وقتی نورون‌ها خاموش شدند، رفتارهای تهوع متوقف شد. این تیم همچنین نقشه‌برداری از این نورون‌های تحریک‌کننده تهوع را که در خارج از سد خونی مغزی قرار دارند، ترسیم کردند که به آن‌ها اجازه می‌دهد به راحتی سموم را در خون تشخیص دهند.

ژانگ گفت: “درک اینکه چه گیرنده هایی در ناحیه postrema بیان می شوند به ما می گوید که چه نوع مسیرهایی ممکن است در سیگنال دهی تهوع دخیل باشند.”

لیبرلز افزود: “یکی از رویکردهای سنتی برای مداخله در حالت تهوع، مسدود کردن مسیرهای سیگنالینگ با استفاده از مهارکننده های دارویی است.”

با این حال، محققان متعجب بودند که آیا می‌توان راه دیگری برای کاهش حالت تهوع وجود داشت – راهی که به جای آن بر نورون‌های بازدارنده تمرکز کند که نورون‌های تحریک‌کننده را در ناحیه postrema سرکوب می‌کنند.

یک مسیر جایگزین

در مطالعه جدید، محققان ساختار و عملکرد نورون های بازدارنده در ناحیه postrema را بررسی کردند. نقشه برداری از این نورون ها نشان داد که آنها یک شبکه متراکم را تشکیل می دهند که با نورون های تحریک کننده مجاور متصل می شود. زمانی که محققان این نورون‌های بازدارنده را فعال کردند، موش‌ها رفتارهای حالت تهوع را که معمولاً توسط نورون‌های تحریک‌کننده ایجاد می‌شد متوقف کردند.

با کاوش عمیق تر، این تیم سه نوع نورون بازدارنده را در ناحیه postrema شناسایی کردند. یکی از این انواع، گیرنده GIP را بیان می کند، پروتئین کوچکی که پس از خوردن غذا توسط سیستم گوارش آزاد می شود و ترشح انسولین را برای کنترل قند خون تحریک می کند.

ژانگ گفت: “ما کنجکاو بودیم که آیا این جمعیت از نورون های بازدارنده که توسط گیرنده GIP مشخص شده اند را می توان برای سرکوب رفتار تهوع دستکاری کرد و این مکانیسم چگونه کار می کند.”

هنگامی که محققان از GIP برای فعال کردن این نورون‌های بازدارنده استفاده کردند، جریان‌های بازدارنده ناشی از پیام‌رسان شیمیایی GABA به نورون‌های تحریک‌کننده مجاور سرازیر شدند و فعالیت آن‌ها را کاهش دادند. در سطح رفتاری، دادن GIP به موش ها برای فعال کردن این نورون های بازدارنده، رفتارهای تهوع را از بین می برد. از طرف دیگر، زمانی که نورون های بازدارنده از بین رفتند، موش ها همچنان علائم تهوع را نشان می دادند، حتی پس از دریافت GIP.

ژانگ خاطرنشان کرد، از آنجایی که موش‌ها استفراغ نمی‌کنند، این مطالعه بر مشاهده رفتارهای حاکی از حالت تهوع، مانند اجتناب از مواد سمی است. با توجه به اینکه همان مسیرهای مغزی در انسان وجود دارد، محققان می گویند مکانیسم احتمالا حفظ شده است.

لیبرلز توضیح داد: «با شناسایی نورون‌های بازدارنده که حالت تهوع را در ناحیه‌ای از مغز که از نظر دارویی در دسترس است، سرکوب می‌کنند، می‌توانیم به سادگی این نورون‌ها را برای مقابله با پاسخ‌های تهوع درگیر کنیم.

ژانگ افزود: «نرون‌های بازدارنده ساقه مغز در ناحیه postrema به طور بالقوه یک هدف بالینی عالی برای تولید داروهای ضد تهوع هستند. این قطعا یک استراتژی جدید برای توسعه درمان های ضد تهوع است.

ژانگ گفت GIP در حال حاضر به عنوان یک درمان بالقوه برای تهوع در حال مطالعه است. در واقع، تحقیقات اولیه نشان داده است که دادن GIP یا فعال کردن گیرنده‌های GIP می‌تواند حالت تهوع را در حیواناتی که استفراغ می‌کنند، از جمله موش خرما، سگ، و شرور را کاهش دهد. دانشمندان در حال حاضر در حال کار بر روی ترکیب GIP در درمان های دیابت هستند که گیرنده های GLP1 را هدف قرار می دهند و هدف آن کاهش حالت تهوع به عنوان یک عارضه جانبی است.

ژانگ و لیبرلز قصد دارند به کاوش در زیست‌شناسی اساسی تهوع ادامه دهند، از جمله اینکه چگونه این نورون‌های بازدارنده در مغز به طور طبیعی فعال می‌شوند و سایر مناطق مغز در کنترل فعالیت آن‌ها نقش دارند. این تیم همچنین می‌خواهد گیرنده‌های دیگری را که توسط نورون‌های بازدارنده بیان می‌شوند و فاکتورهای سیگنالی مختلفی که با آنها درگیر می‌شوند را بررسی کنند.

از آنجایی که راه‌های مختلفی برای تحریک حالت تهوع وجود دارد، احتمالاً گیرنده‌ها و فاکتورهای سیگنال‌دهنده مختلفی درگیر هستند که می‌توانند به عنوان هدف دارویی برای سرکوب تهوع مورد استفاده قرار گیرند.» ژانگ گفت. ما می‌خواهیم درباره مکانیسم‌های مختلف تهوع بیشتر بدانیم تا بتوانیم استراتژی‌های درمانی بهتری را که متناسب با شرایط خاص است، توسعه دهیم.»