مطالعه نشان می دهد که چگونه سرطان کبد ماشین آلات ساعت شبانه روزی را در داخل سلول ها ربوده است

شایع‌ترین نوع سرطان کبد، کارسینوم سلول‌های کبدی (HCC)، در حال حاضر سومین علت مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان است – و موارد در حال افزایش است، هم در ایالات متحده و هم در سراسر جهان. در حالی که شیمی درمانی، جراحی و پیوند کبد می تواند به برخی از بیماران کمک کند، درمان های هدفمند برای HCC می تواند جان میلیون ها نفر دیگر را نجات دهد.

مطالعات اخیر سرنخ هایی در مورد یک هدف بالقوه ارائه کرده است: پروتئین های ساعت شبانه روزی درون سلول ها، که به هماهنگ کردن تغییرات در عملکرد بدن در طول یک روز کمک می کند. اما بیشتر این تحقیقات فقط به ارتباط غیرمستقیم بین عملکرد ساعت شبانه روزی و HCC اشاره می کند، به عنوان مثال مشاهده که سلول های جمع آوری شده از بیماران مبتلا به سرطان کبد ریتم شبانه روزی را مختل کرده است.

اکنون، مطالعه‌ای که توسط محققان دانشکده پزشکی کک در USC انجام شد، نه تنها مستقیماً پروتئین‌های ساعت شبانه‌روزی را به سرطان کبد مرتبط می‌کند، بلکه دقیقاً نشان می‌دهد که چگونه سلول‌های سرطانی ماشین‌های ساعت شبانه‌روزی را برای تقسیم و گسترش می‌ربایند. این تحقیق به تازگی در مجله منتشر شده است مجموعه مقالات آکادمی ملی علومهمچنین دریافتند که مهار پروتئین های ساعت کلیدی می تواند از تکثیر سلول های سرطانی جلوگیری کند.

نویسنده ارشد این مطالعه، استیو ای، گفت: “مطالعات قبلی به ما اطلاعات واقعی در مورد اینکه چگونه می‌توانیم از یک درمان خاص برای هدف قرار دادن فرآیندهای درون سلول‌های سرطانی کبد استفاده کنیم، ارائه نکردند. در این مقاله، ما اولین گام‌ها را برای این منظور انجام می‌دهیم.” کی، دکترای دانشگاه و استاد پروفسور نورولوژی، مهندسی زیست پزشکی و زیست شناسی محاسباتی کمی در دانشکده پزشکی کک USC و مدیر مرکز USC Michelson برای علوم زیستی همگرا.

این تحقیق با همکاری متخصصان زیست شناسی سلولی و پزشکان در مرکز جامع سرطان USC Norris که به دلیل رهبری در آزمایشات بالینی سرطان های مختلف از جمله HCC شناخته شده است، انجام شده است.

دکتر هاینز-جوزف لنز، استاد پزشکی و پیشگیرانه، دانشیار تحقیقات بالینی و یکی از رهبران، گفت: «ما بسیار هیجان‌زده هستیم که یک استراتژی درمانی جدید و نوآورانه را پیدا کنیم که ممکن است در نهایت نتایج را برای بیماران مبتلا به سرطان کبد بهبود بخشد. از برنامه سرطان های دستگاه گوارش در USC Norris. با هدف قرار دادن ساعت شبانه روزی، ما نه تنها سلول های تومور را هدف قرار می دهیم، بلکه ناحیه اطراف تومور را نیز هدف قرار می دهیم که می تواند به افزایش اثربخشی سایر درمان های هدفمند کمک کند.

قطع کردن چرخه سلولی

برای روشن کردن نقش پروتئین‌های ساعت شبانه‌روزی در HCC، کی، لنز و همکارانشان مجموعه‌ای از آزمایش‌ها را با استفاده از ترکیبی از کشت سلولی، آنالیز ژنومی و مدل‌های حیوانی انجام دادند.

ابتدا، محققان نشان دادند که دو پروتئین ساعت کلیدی، معروف به CLOCK و BMAL1، برای تکثیر سلول‌های سرطانی کبد در کشت سلولی حیاتی هستند. هنگامی که CLOCK و BMAL1 سرکوب می‌شوند، فرآیند تکثیر سلول‌های سرطانی متوقف می‌شود و در نهایت باعث مرگ سلولی یا آپوپتوز می‌شود. ایجاد آپوپتوز، که در طی آن یک سلول تقسیم متوقف می شود، سپس خود تخریب می شود، هدف بسیاری از درمان های مدرن سرطان است.

در مرحله بعد، تیم بر روی جعبه ابزار خود از نمونه های ژنومی، ساخته شده از طریق سال ها تحقیق بر روی پروتئین های ساعت شبانه روزی در بدن، برای درک بیشتر نقش CLOCK و BMAL1 طراحی کردند. از جمله یافته‌های دیگر، آنها نشان دادند که حذف پروتئین‌های ساعت باعث کاهش سطح آنزیم Wee1 و افزایش سطح مهارکننده آنزیم P21 می‌شود.

کی، که همچنین مدیر مرکز توسعه داروهای سرطان USC Norris است، گفت: “این دقیقاً همان چیزی است که شما می خواهید، زیرا وقتی صحبت از تکثیر سلول های سرطانی می شود، P21 یک ترمز و Wee1 یک پدال گاز است.”

در نهایت، محققان یافته های خود را مورد آزمایش قرار دادند in vivo. موش‌هایی که سلول‌های سرطانی کبد انسانی اصلاح‌نشده تزریق شده بودند، تومورهای بزرگی را رشد دادند، اما موش‌هایی که سلول‌های اصلاح‌شده برای سرکوب CLOCK و BMAL1 تزریق شدند، رشد تومور کمی را نشان دادند.

توسعه درمان های هدفمند

درک چگونگی ربودن پروتئین‌های ساعت شبانه‌روزی توسط سلول‌های سرطانی، گام بزرگی در جهت توقف گسترش سرطان کبد است، اما محققان سوالات بیشتری برای پاسخ دادن دارند. به عنوان مثال، کی و تیم او امیدوارند که رابطه بین پروتئین های ساعت شبانه روزی، Wee1 و ژن P53 را کشف کنند. این ژن به جلوگیری از رشد تومورها در بدن کمک می کند و جهش در P53 مدت هاست با افزایش خطر ابتلا به سرطان های مختلف مرتبط است.

کی گفت: «ما واقعاً باید این رابطه را درک کنیم تا بهتر تشخیص دهیم کدام بیماران ممکن است از درمان هدفمند علیه CLOCK و BMAL1 بیشترین سود را ببرند.

او و تیمش همچنین امیدوارند آزمایش داروهای آزمایشی را آغاز کنند که می تواند CLOCK و BMAL1 را در بیماران مبتلا به سرطان کبد هدف قرار دهد. این کار بخشی از تحقیقات بزرگتر آنهاست که پروتئین های ساعت شبانه روزی را در انواع مختلفی از سرطان، از جمله گلیوبلاستوما، لوسمی و سرطان کولورکتال تجزیه و تحلیل می کند.

علاوه بر کی و لنز، نویسندگان دیگر این مطالعه منگ کو و الکساندر وو از دپارتمان نورولوژی دانشکده پزشکی کک از USC هستند. ریموند وو و هیدکازو تسوکاموتو از گروه آسیب شناسی دانشکده پزشکی کک USC. Guoxin Zhang و Jeremy N. Rich از گروه نورولوژی دانشگاه پیتسبورگ. هان کو و ژنیو جیا از گروه گیاه شناسی و علوم گیاهی دانشگاه کالیفرنیا، ریورساید. و وندونگ هوانگ از موسسه تحقیقات دیابت و متابولیسم آرتور ریگز، مرکز ملی پزشکی شهر امید.