ساعت شبانه روزی در نارسایی قلبی

اختلال در ریتم شبانه روزی، که به طور طبیعی در یک چرخه 24 ساعته تغییر می کند، در بیماری قلبی نقش دارد، اما مشخص نیست که چگونه منجر به این بیماری می شود. یک تیم تحقیقاتی در کالج پزشکی بیلور و موسسات همکار، عملکرد پروتئین Rev-erbα/β، جزء کلیدی ساعت شبانه‌روزی را در توسعه بیماری‌های قلبی در مدل‌های حیوانی و بیماران انسانی بررسی کردند.

این تیم در مجله گزارش می دهد جریان که Rev-erbα/β در کاردیومیوسیت ها واسطه یک ریتم متابولیک طبیعی است که سلول ها را قادر می سازد در طول زمان استراحت حیوان، در طول روز برای موش، لیپیدها را به عنوان منبع انرژی ترجیح دهند. حذف Rev-erbα/β این ریتم را مختل می کند، توانایی کاردیومیوسیت ها را برای استفاده از لیپیدها در زمان استراحت کاهش می دهد و منجر به کاردیومیوپاتی اتساع پیشرونده و نارسایی قلبی کشنده می شود.

دکتر ژنگ سان، دانشیار پزشکی، بخش غدد درون ریز، دیابت و متابولیسم و ​​نویسنده همکار، گفت: “ما بررسی کردیم که چگونه ژن Rev-erbα/β بر متابولیسم قلب با از بین بردن آن به طور خاص در قلب موش تاثیر می گذارد.” زیست شناسی مولکولی و سلولی در Baylor. فقدان این ژن منجر به آسیب پیشرونده قلبی شد که منجر به نارسایی قلبی شد.

برای یادگیری اینکه چگونه Rev-erbα/β تأثیرات خود را واسطه می کند، تیم بیان ژن و پروتئین و پانل جامعی از متابولیت ها و لیپیدها را در هر دو ساعت بیداری و خواب تجزیه و تحلیل کردند. آنها دریافتند که ژن Rev-erbα/β تنها در ساعات خواب به شدت بیان می شود و فعالیت آن با متابولیسم چربی و قند مرتبط است.

دکتر لیلی ژانگ، استادیار ژنتیک مولکولی و انسانی و فیزیولوژی مولکولی و بیوفیزیک در بایلور توضیح می‌دهد: «قلب بسته به زمان روز، به منابع مختلف انرژی واکنش متفاوتی نشان می‌دهد». وی افزود: در مرحله استراحت که برای انسان در شب و برای موش در روز است، قلب از اسیدهای چرب آزاد شده از چربی ها به عنوان منبع اصلی انرژی استفاده می کند و در فاز فعال که در طول روز برای افراد و در در شب برای موش‌ها، قلب نسبت به کربوهیدرات‌های غذایی مقاومت می‌کند. ما دریافتیم که بدون Rev-erbα/β، قلب‌ها دارای نقایص متابولیکی هستند که استفاده از اسیدهای چرب را در هنگام استراحت محدود می‌کند و مصرف بیش از حد قند در فاز فعال وجود دارد.

“ما مشکوک بودیم که وقتی قلب‌های ناک اوت Rev-erbα/β نتوانند اسیدهای چرب را به طور موثر در مرحله استراحت بسوزانند، انرژی کافی برای ضربان ندارند. این کمبود انرژی احتمالا منجر به تغییراتی در قلب می‌شود که منجر به کاردیومیوپاتی اتساع پیشرونده می‌شود. سان، یکی از اعضای مرکز جامع سرطان دان ال دانکن گفت.

برای آزمایش این فرضیه، محققان تعیین کردند که آیا بازگرداندن نقص در استفاده از اسیدهای چرب باعث بهبود وضعیت می شود یا خیر.

ما می دانیم که استفاده از اسیدهای چرب را می توان با مسیرهای متابولیک سنجش چربی کنترل کرد. ما فرض کردیم که اگر به موش های Rev-erba/β ناک اوت لیپید بیشتری بخوریم، ممکن است مسیرهای حساس به چربی فعال شوند، نقص و در نتیجه نادیده گرفته شوند. سان توضیح داد که قلب می تواند از لیپیدها انرژی بگیرد.

محققان به موش های حذفی Rev-erbα/β به یکی از دو رژیم غذایی پرچرب دادند. یک رژیم غذایی عمدتاً پرچرب بود. دیگری یک رژیم غذایی پرچرب/ساکارز بالا بود که شبیه رژیم های غذایی انسان بود که چاقی و مقاومت به انسولین را ترویج می کرد. سان گفت: «رژیم غذایی پرچرب/ساکارز بالا تا حدی نقایص قلبی را کاهش داد، اما رژیم غذایی پرچرب این کار را نکرد.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که نقص متابولیک که مانع از استفاده سلول‌های قلب از اسیدهای چرب به‌عنوان سوخت می‌شود، باعث اکثر اختلالات قلبی می‌شود که در موش‌های ناک اوت Rev-erbα/β مشاهده می‌کنیم. نکته مهم، ما همچنین نشان می‌دهیم که اصلاح نقص متابولیک می‌تواند ژانگ گفت.

پیامدهای بالینی در پارادوکس چاقی و کرونوتراپی

سان گفت: «سه پیامد بالینی از این کار وجود دارد. ابتدا، ما عملکرد ساعت مولکولی را در بافت‌های قلب بیماران مبتلا به کاردیومیوپاتی متسع که پیوند قلب دریافت کرده بودند، تجزیه و تحلیل کردیم تا بررسی کنیم که آیا عملکرد ساعت با شدت اتساع قلب در انسان مرتبط است یا خیر. نمونه‌های بافتی در زمان‌های مختلف روز گرفته شد. نسبت بیان ژن ژن‌های شبانه‌روزی Rev-erbα/β و Bmal1 با ارائه یک کرونوتیپ محاسبه شد. ما دریافتیم که کرونوتیپ قلب با شدت اتساع قلب مرتبط است.

سان گفت: «مفهوم دوم این است که چاقی و مقاومت به انسولین، عوامل خطر بالینی شناخته شده برای نارسایی قلبی، می تواند به طور متناقضی در برابر نارسایی قلبی در یک بازه زمانی خاص، احتمالاً با تأمین اسیدهای چرب در مرحله استراحت، محافظت کند.

در نهایت، محققان امکان دستکاری دارویی اسید چرب و متابولیسم قند را برای بهبود شرایط مورد بررسی قرار دادند. آنها دریافتند که در حالی که داروها می توانند به بازیابی مسیرهای متابولیک تغییریافته کمک کنند، مهم است که داروها با ریتم شبانه روزی داخلی مسیرهای متابولیک مربوطه تجویز شوند. اگر داروها با مسیری که قرار بود بازیابی شود، هماهنگ نباشد، درمان باعث بهبود وضعیت قلبی نمی‌شود.”

این یافته‌ها اهمیت کرونوتراپی، برنامه‌ریزی داروها بر اساس ریتم شبانه‌روزی را نه تنها در این مطالعه، بلکه برای بسیاری از داروهای دیگر، نشان می‌دهد.

ژانگ گفت: «از 100 داروی برتر تجویز شده در ایالات متحده، حداقل نیمی از آنها هدفی دارند که با ریتم شبانه روزی مرتبط است. “این نشان می دهد که برای موثر بودن این داروها، آنها باید به روشی خاص مصرف شوند. متأسفانه، اینطور نیست. ما می خواهیم بر اهمیت در نظر گرفتن ریتم شبانه روزی هنگام برنامه ریزی داروها تاکید کنیم.”