اهداف جدید بالقوه شناسایی شده در بیماری کبد چرب غیرالکلی پیشرفته

با استفاده از جدیدترین فناوری‌ها – از جمله توالی‌یابی تک هسته‌ای موش‌ها و بافت کبد انسان و تصویربرداری شیشه‌ای سه‌بعدی پیشرفته از موش‌ها برای مشخص کردن سلول‌های کبدی تولید کننده اسکار – محققان اهداف دارویی نامزد جدیدی را برای بیماری کبد چرب غیرالکلی (NAFLD) کشف کرده‌اند. . این تحقیق توسط محققان دانشکده پزشکی Icahn در کوه سینا هدایت شد.

با استفاده از این روش‌های نوآورانه، محققان شبکه‌ای از ارتباطات سلول به سلول را کشف کردند که باعث ایجاد اسکار با پیشرفت بیماری کبدی می‌شود. این یافته‌ها در ۴ ژانویه به صورت آنلاین منتشر شد پزشکی ترجمه علوم، می تواند منجر به درمان های جدید شود.

NAFLD که با چربی در کبد مشخص می شود و اغلب با دیابت نوع 2، فشار خون بالا و چربی خون بالا همراه است، یک تهدید جهانی است. در ایالات متحده، 30 تا 40 درصد از بزرگسالان تخمین زده می‌شود که مبتلا باشند، که حدود 20 درصد از این بیماران دارای مرحله پیشرفته‌تری به نام استئاتوهپاتیت غیر الکلی یا NASH هستند که با التهاب کبد مشخص می‌شود و ممکن است به جای زخم پیشرفته پیشرفت کند. (سیروز) و نارسایی کبد.

NASH همچنین سریعترین علت سرطان کبد در سراسر جهان است. به گفته محققان، از آنجایی که مراحل پیشرفته NASH به دلیل تجمع فیبروز یا اسکار ایجاد می‌شود، تلاش‌ها برای مسدود کردن فیبروز در مرکز تلاش‌ها برای درمان NASH است، اما در حال حاضر هیچ دارویی برای این منظور تأیید نشده است.

به عنوان بخشی از آزمایش‌ها، محققان توالی‌یابی تک هسته‌ای را در مطالعات موازی روی هر دو مدل موش NASH و بافت کبد انسان از 9 فرد مبتلا به NASH و دو گروه کنترل انجام دادند. آنها تعداد مشترکی از 68 جفت هدف دارویی بالقوه را در بین این دو گونه شناسایی کردند. علاوه بر این، محققان یکی از این جفت‌ها را با آزمایش یک داروی سرطان موجود بر روی موش‌ها به عنوان اثبات مفهوم، تعقیب کردند.

اسکات ال، نویسنده ارشد این مطالعه گفت: «ما با مطالعه سلول‌های ستاره‌ای کبدی که سلول‌های کلیدی تولید اسکار در کبد هستند، هدف‌های دارویی را که می‌توانند منجر به درمان‌های جدید برای NASH پیشرفته شوند، شناسایی کنیم. فریدمن، دکتر، ایرن و دکتر آرتور ام. فیشبرگ، استاد پزشکی، رئیس بخش اکتشافات درمانی، و رئیس بیماری‌های کبد در کوه سینا ایکان. “در ترکیب این رویکرد جدید تصویربرداری از کبد شیشه ای – یک روش پاکسازی بافت پیشرفته که بینش عمیق را امکان پذیر می کند – همراه با تجزیه و تحلیل بیان ژن در سلول های ستاره ای منفرد، ما یک درک کاملاً جدید از نحوه ایجاد زخم توسط این سلول ها با پیشرفت NASH به مراحل پایانی پرده برداری کرده ایم. “

محققان کشف کردند که در بیماری پیشرفته، سلول‌های ستاره‌ای یک شبکه متراکم یا شبکه‌ای از تعاملات بین خود ایجاد می‌کنند که این 68 جفت تعامل منحصربه‌فرد را که قبلاً در این بیماری شناسایی نشده بودند، تسهیل می‌کند.

نویسنده اول Shuang (Sammi) گفت: “ما اهمیت یکی از این جفت پروتئین ها، NTF3-NTRK3 را تایید کردیم، با استفاده از مولکولی که قبلاً برای مسدود کردن NTRK3 در سرطان های انسانی توسعه یافته بود و آن را برای ایجاد پتانسیل آن به عنوان یک داروی جدید برای مبارزه با فیبروز NASH تغییر دادیم.” ) وانگ، دکترا، مدرس بخش بیماری های کبدی. این درک جدید از رشد فیبروز نشان می‌دهد که فیبروز پیشرفته ممکن است مجموعه‌ای از سیگنال‌های منحصربه‌فرد داشته باشد که باعث تسریع ایجاد اسکار می‌شود، که نشان‌دهنده مجموعه‌ای از اهداف دارویی است که قبلاً شناسایی نشده بود.

محققان فرض می کنند که مدار نحوه ارتباط سلول ها با یکدیگر با پیشرفت بیماری تکامل می یابد، بنابراین برخی از داروها ممکن است زودتر و برخی دیگر در مراحل پیشرفته تر موثرتر باشند. و ممکن است یک دارو برای تمام مراحل بیماری کارایی نداشته باشد.

محققان در حال حاضر با شیمیدانان Icahn Mount Sinai برای بهینه سازی بیشتر مهارکننده های NTRK3 برای درمان فیبروز کبدی کار می کنند. در مرحله بعد، محققان برنامه‌ریزی می‌کنند تا به طور عملکردی همه تعامل‌کنندگان نامزد را در یک سیستم کشت سلولی غربال کنند، و به دنبال آن آزمایش‌هایی را در مدل‌های بالینی بیماری کبد انجام دهند، همانطور که برای NTRK3 انجام داده‌اند. علاوه بر این، آنها امیدوارند تلاش های خود را برای تعیین اینکه آیا فعل و انفعالات مشابه بین سلول های فیبروژنیک زمینه ساز فیبروز سایر بافت ها از جمله قلب، ریه و کلیه است یا خیر، گسترش دهند.

این مقاله با عنوان “مدار سیگنالینگ اتوکرین در سلول های ستاره ای کبدی زمینه ساز فیبروز پیشرفته در استئاتوهپاتیت غیر الکلی است.”