اکنون دانشمندان می توانند به طور موثر میلیاردها ترکیب شیمیایی را برای یافتن درمان های دارویی موثر جدید غربال کنند –

محققان کالج ادبیات، هنر و علوم USC ​​Dornsife فرآیندی را ایجاد کرده اند که شانس یافتن داروهای موثر را در کسری از زمان و با هزینه بسیار کمتری نسبت به روش های فعلی کشف دارو افزایش می دهد.

این تحقیق در 15 دسامبر در مجله منتشر شد طبیعت.

گیج کردن درمان های دارویی جدید و موثر

دانشمندانی که برای تولید داروهای جدید تلاش می کنند، معما گشا و کارگران ساختمانی هستند.

آنها پس از بررسی درون یک سلول و شناسایی پروتئینی که در صورت دستکاری می‌تواند به کاهش یا جلوگیری از بیماری کمک کند، به دنبال مولکول‌های شیمیایی با شکل و اندازه خاص و همچنین ویژگی‌های مناسب برای قرار دادن یک جیب هدف روی آن پروتئین هستند.

از آنجایی که آنها معمولاً محدود به غربالگری تنها چند میلیون مولکول موجود هستند که «در انبار» از فروشندگان در دسترس هستند، تناسب حاصل معمولاً خشن و ناهموار است. بنابراین، مانند مجسمه سازهای مولکولی، آنها یک بازی خشن اولیه را می گیرند، برخی از قسمت های شیمیایی آن را جدا می کنند و آنها را با قسمت های دیگر جایگزین می کنند تا یک مولکول “بهینه” شکل دهند که بهتر به هدف پروتئین متصل شود، آن را خنثی کند یا آن را در برابر بیماری بچرخاند.

این فرآیند – که عمدتاً به صورت دستی در آزمایشگاه انجام می شود – معمولاً به منابع قابل توجهی در طول سال ها آزمون و خطا نیاز دارد و حتی در آن زمان نیز اغلب موفق به تولید داروی مفیدی نمی شود. با این حال، فناوری های جدید شیمیایی و کامپیوتری آماده تغییر بازی هستند.

شیمیدانان با استفاده از مخزن صدها هزار بلوک ساختمانی شیمیایی به نام سینتون ها، ابتدا یاد گرفتند که چگونه از واکنش های ساده و قابل اعتماد برای “کلیک کردن” دو یا سه سینتون در یک زمان برای ایجاد میلیاردها مولکول با هر شکل و ویژگی شیمیایی استفاده کنند. این به آن‌ها اجازه داد تا کاتالوگ‌های مجازی از ترکیبات «به‌راحتی در دسترس برای سنتز» ایجاد کنند – که شیمیدان‌ها آن را «فضای واقعی» می‌نامند – که به احتمال زیاد شامل مولکول‌هایی است که تناسب اولیه بسیار بهتری با پروتئین هدف دارند.

با این حال، جستجوی یک تناسب اولیه خوب در کتابخانه‌هایی با این اندازه عظیم، خودش مشکلی ایجاد می‌کند: ساخت همه مولکول‌ها و آزمایش تناسب آنها با هدف در دنیای واقعی، مستلزم این است که هر شیمیدان در جهان چندین عمر کار کند. حتی استفاده از ابزارهای محاسباتی مدرن برای رد کردن انبوه مولکول های مجازی، که اکنون حدود 20 میلیارد مولکول دارد و به سرعت در حال رشد است، بسیار دست و پا گیر و گران است و گلوگاه جدید و قابل توجهی برای کشف دارو ایجاد می کند.

Vsevolod “Seva” Katritch، دانشیار زیست شناسی و شیمی کمی و محاسباتی در USC Dornsife و مرکز USC Michelson برای علوم زیستی همگرا وارد شوید.

کاتریچ گروهی از محققان را رهبری می‌کند که رویکرد غربالگری جدیدی را ایجاد کردند که با عدم نیاز به ساختن کتابخانه کامل، مشکل اندازه کتابخانه را دور می‌زند. در عوض، آنها مستقیماً با سینتون‌ها، بلوک‌های ساختمان مجازی کتابخانه فضایی واقعی، کار می‌کنند تا بهترین مولکول‌هایی را که متناسب با هدف هستند، به‌طور کارآمد در کنار هم قرار دهند.

راهی بهتر، سریع‌تر و ارزان‌تر برای ساخت مولکول دارویی

روش جدید که “V-SYNTHES” نام دارد (مخفف “Virtual Synthon Hierarchical Enumeration Screening”)، از کسری از زمان و منابع محاسباتی در مقایسه با الگوریتم های دیگر برای غربالگری مجازی کتابخانه های فضای واقعی استفاده می کند.

به جای غربالگری میلیاردها مولکول کاملاً از پیش ساخته شده، V-SYNTHES با غربال کردن کتابخانه بسیار کوچکتر سینتون ها برای یافتن آنهایی که متناسب با بخشی از جیب هدف پروتئین هستند، شروع می کند.

سینتون‌هایی که در یک قسمت جیب همخوانی خوبی دارند، سپس با دیگر synthon‌هایی که ممکن است با قسمت دیگر مناسب باشند، «کلیک» می‌شوند.

تکرار این فرآیند با افزودن قطعات به محققان این امکان را می‌دهد تا مولکول‌های کامل بسازند و تناسب آن‌ها را در جیب هدف گام به گام بررسی کنند و جستجوی داروهای مؤثر را تا حد زیادی تسهیل می‌کند.

برای آزمایش V-SYNTHES، کاتریچ و تیمش، به رهبری آناستازیا سادیبکوف، محقق فوق دکتری USC Dornsife و Arman Sadybekov، سابقاً در USC Dornsife و اکنون در شرکت کشف دارو شرودینگر، ابتدا بر روی گیرنده های کانابینوئید تمرکز کردند.

گیرنده های کانابینوئیدی که در سرتاسر بدن یافت می شوند، به واسطه تاثیرات ماری جوانا شناخته شده اند، اما اهداف کلیدی برای تسکین درد و بیماری هایی مانند سرطان، مولتیپل اسکلروزیس و بیماری های آلزایمر و پارکینسون نیز هستند.

V-SYNTHES با جستجو در کتابخانه‌های synthon توسعه یافته توسط شرکت شیمیایی Enamine، بیش از 5000 برابر سریع‌تر از الگوریتم‌های استاندارد در یافتن مولکول‌های دارو مانندی بود که می‌توانستند گیرنده‌های کانابینوئید را هدف قرار دهند.

بعلاوه، زمانی که نامزدهای دارویی پیش‌بینی‌شده سنتز شدند و سپس در آزمایشگاه آزمایش شدند، عددی که واقعاً کار می‌کرد – به معنی آنهایی که به‌طور مؤثر گیرنده‌های کانابینوئید را بسته و مسدود می‌کردند – دو برابر نامزدهای پیشنهاد شده توسط الگوریتم‌های جستجوی استاندارد بود.

آزمایشگاه کاتریچ با تکرار جستجو برای یافتن مولکول‌های دیگری که مشابه دور اول بهترین موفقیت‌ها بودند، مولکول‌های قوی‌تری را شناسایی کرد که ممکن است در تنظیمات بالینی کار کنند.

کاتریچ گفت: «V-SYNTHES میزان موفقیت ما را دوبرابر کرد و به یافتن داروهای بسیار قوی با پیوندهای پیوندی مرتبط بالینی کمک کرد.

کاتریچ و تیمش با نیکوس پتاسیس، استاد شیمی و فارماکولوژی در USC Dornsife همکاری کردند تا V-SYNTHES را با استفاده از پروتئین مهم دیگری به نام ROCK1 که با سرطان مرتبط است، آزمایش کنند.

محققان خاطرنشان می‌کنند که این الگوریتم باید برای هر پروتئین هدفی با ساختار سه‌بعدی مشخصی که الگوریتم بتواند آن را تجزیه و تحلیل کرده و با ترکیب‌های synthon مطابقت دهد، کار کند.

کاوش در جهان شیمیایی در حال گسترش

در حالی که مطالعه حاضر از V-SYNTHES برای غربالگری نسخه ای از کتابخانه فضایی واقعی Enamine با 11 میلیارد مولکول استفاده می کند، محققان می گویند که از نظر تئوری می توان آن را مرتبه های قدر بیشتری افزایش داد.

کاتریچ خاطرنشان کرد که رشد سریع کتابخانه‌های مولکولی فضایی واقعی، سرعت و مقیاس‌پذیری این الگوریتم جدید را به طور فزاینده‌ای ارزشمند می‌کند.

او گفت: “کتابخانه فضایی واقعی تنها در یک سال دو برابر شد و به 21 میلیارد ترکیب رسید و این تعداد زمانی که به مولکول های ساخته شده با چهار یا پنج سنتتون گسترش یابد، نه فقط مولکول های دو یا سه سینتونی در حال حاضر، به طور ترکیبی منفجر خواهد شد.” این کتابخانه می تواند به تریلیون ها یا حتی چهار میلیارد مولکول گسترش یابد.

وی گفت: «این مشکل خوبی است، اما اگر می‌خواهیم داروی مناسبی را در این اقیانوس از مولکول‌ها پیدا کنیم، باید بتوانیم خیلی سریع و کارآمد انتخاب‌ها را محدود کنیم.» چیزی که V-SYNTHES برای انجام آن طراحی شده است. گفت.

هزينه غربالگري تركيبات بيشتر با استفاده از روش‌هاي استاندارد هر بار كه سينتون ديگري به مخلوط مي‌پيوندد، چند برابر مي‌شود. در مقابل، هزینه V-SYNTHES با مقدار ثابتی برای هر سینتون اضافی بسیار کندتر افزایش می یابد.

کاتریچ می گوید، اما جا برای پیشرفت وجود دارد. در حالی که فرآیند استفاده از V-SYNTHES در حال حاضر نیاز به توجه انسان دارد، تیم اکنون در حال ارتقاء V-SYNTHES برای خودکارسازی کامل فرآیند است.

کاتریچ همچنین قصد دارد از V-SYNTHES برای غربالگری کاندیدهای دارویی استفاده کند که پروتئین های دیگری را که با انواع بیماری های صعب العلاج درگیر هستند را هدف قرار می دهد و با محققان در USC و سایر موسسات همکاری می کند.

علاوه بر این، V-SYNTHES را می توان در صنایع بیوتکنولوژی و داروسازی پیاده سازی کرد، جایی که کشف داروی ساده می تواند به بهترین وجه برای بیمارانی که نیاز به درمان های جدید و بهتر دارند، مفید باشد.