ایجاد ارگانوئیدها با سیستم ایمنی

از بسیاری جهات، روده های ما به عنوان دروازه جلویی بین بدن و دنیای اطراف ما عمل می کنند. آنها به هضم غذا و جذب داروهای ما کمک می کنند. هنگامی که باکتری های مضر، ویروس ها و آلرژن ها به آنها حمله می کنند، سیگنال های هشدار ارسال می کنند.

هنگامی که روده ها عملکرد نادرست دارند، یا در طول تکامل به درستی تشکیل نمی شوند، طیف وسیعی از بیماری های گوارشی ممکن است رخ دهد. مانند بیماری التهابی روده (IBD)، ازوفاژیت ائوزینوفیلیک (EoE) و بیماری سلیاک. بسیاری از بیماری های عفونی، از خفیف تا کشنده، نیز از روده شروع می شوند.

در حال حاضر، دانشمندان در سینسیناتی کودکان گزارش یک پیشرفت قابل توجه در تلاش چند ساله برای ساختن یک مدل بهتر برای مطالعه بیماری های گوارشی است. آنها موفق به توسعه یک ارگانوئید روده ای پیچیده و نسل بعدی شده اند که شامل عناصر کلیدی یک سیستم ایمنی عملکردی است.

یافته های تفصیلی به صورت آنلاین در 26 ژانویه 2023 منتشر شد بیوتکنولوژی طبیعت. نویسندگان مشترک می گویند که این اولین ارگانوئید in vivo از هر نوع (قلب، کبد، معده و غیره) است که یک سیستم ایمنی عملکردی را در خود جای داده است.

مایکل هلمرات، MD، نویسنده مقاله می گوید: “نه تنها ارگانوئید از بافت های ایمنی در حال مهاجرت حمایت می کند – به جای رد آنها – بلکه آن سلول ها و ساختارهای ایمنی به بهبود رشد خود روده، به ویژه توانایی آن در تشخیص آنتی ژن های خارجی کمک می کند.” .

پروژه پنج ساله فناوری “انسانی” موش و ارگانوئید را با هم ترکیب می کند

بسیاری از آزمایش‌هایی که به تأیید یافته‌های جدید کمک کردند، توسط نویسنده اول، دکتر کارین بوفی، سپس عضو آزمایشگاه هلمراث در کودکان سینسیناتی و اکنون دانشمند ارشد در شرکت داروسازی Boehringer Ingelheim انجام شد. به طور کلی، این کار شامل 20 دانشمند در پنج موسسه بود.

این کار با رشد ارگانوئیدهای روده ای به دنبال فرآیندی نوآورانه که در سال 2011 توسط کارشناسان مرکز سلول های بنیادی و پزشکی ارگانوئیدی (CuSTOM) در کودکان سینسیناتی ایجاد شد، آغاز شد. آن تیم اولین تیمی در جهان بود که یک ارگانوئید روده ای کارآمد را از سلول های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) تولید کرد، نوعی سلول بنیادی که به جای بافت جنین از سلول های بالغ انسان ساخته شده بود. این مرکز از آن زمان به چندین نقطه عطف دست یافته است، از جمله تولید اولین ارگانوئیدهای مری و معده در جهان.

پس از 28 روز رشد در یک ظرف، کره های ارگانوئیدی کوچک به اندازه چند میلی متر رسیده بودند. سپس مرحله مهم بعدی رسید: پیوند ارگانوئیدها به یک موش سرکوب شده سیستم ایمنی برای جلوگیری از رد بافت انسانی.

در این مطالعه، برای بررسی نقش سیستم ایمنی در طول توسعه، این تیم از موش‌های «انسان‌شده» استفاده کردند که به‌طور ژنتیکی اصلاح شده بودند تا سیستم ایمنی خود را سرکوب کنند، که به جای آن به سلول‌های ایمنی پیوندی انسان اجازه عملکرد دادند. بسیاری از مراکز تحقیقاتی در سراسر جهان از موش های انسانی مشابه در پروژه های خود استفاده می کنند.

اعضای تیم جراحی ظریفی را برای پیوند ارگانوئیدها به موش ها با قرار دادن آنها در زیر غشایی که کلیه های آنها را احاطه کرده بود، انجام دادند. در آنجا، ارگانوئیدها به رشد بیش از 1000 برابری تا حدود 1 سانتی متر قطر (به اندازه یک نخود) ادامه دادند.

در هفته های 12، 16 و 20، تیم آزمایشگاه ارگانوئیدها را برای تجزیه و تحلیل انواع سلول های موجود در آنها جمع آوری کردند. آنها دریافتند که ارگانوئیدها حاوی انواع مختلفی از سلول های ایمنی انسانی هستند که از موش های انسانی مهاجرت کرده اند، از جمله سلول های CD45+ و تشکیلات سلولی مهم به نام ساختارهای بافت لنفاوی مرتبط با روده (GALT).

Helmrath می‌گوید: «ما دیدیم که سلول‌های ایمنی موش انسانی شده به ارگانوئید مهاجرت کردند. ما همان نوع سلول‌ها را دیدیم که از همان توالی رشد پیروی می‌کردند که در رشد انسان می‌بینیم».

نکته مهم این است که تیم تحقیقاتی همچنین تأیید کرد که سلول‌های M عملکردی – یک نوع کلیدی از سلول‌های سیگنال‌دهنده ایمنی – تنها زمانی تولید می‌شوند که بافت‌های انسانی در معرض آنتی‌ژن‌های باکتریایی خاص قرار بگیرند. دستیابی به این امر مستلزم قرار دادن داخل روده های کوچک در حال رشد در معرض تکه های باکتری E. coli، میکروبی است که معمولاً در روده انسان یافت می شود. این باعث می شود که بافت ارگانوئید در واکنش به قرار گرفتن در معرض آنتی بادی ترشح کند.

بوفی می‌گوید: «زمانی که این پروژه را شروع کردیم، نمی‌دانستیم که کاشت ارگانوئیدهای روده‌ای در موش‌های انسان‌سازی شده مؤثر است یا خیر، زیرا قبلاً هرگز انجام نشده بود. زمانی که اولین نتایج را دریافت کردیم، شاهد نفوذ سلول های ایمنی در ارگانوئیدها بودیم و من فکر کردم که موش میزبان ارگانوئید را رد می کند. اما پس از تجزیه و تحلیل بیشتر، متوجه شدیم که سلول های ایمنی در واقع سازماندهی شده بودند و بعداً به یک سیستم ایمنی تبدیل شدند. بافت قابل مقایسه با روده انسان. ارگانوئیدها قابل توجه هستند.”

کاربردهای بالقوه برای ارگانوئیدهای روده ای نسل بعدی

Helmrath می‌گوید اولین کاربردهای این ارگانوئیدهای بهبودیافته احتمالاً شامل استفاده از آنها به‌عنوان پلتفرم‌های آزمایشی برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد بسیاری از بیماری‌های ناشی از سیستم ایمنی است که بر دستگاه گوارش تأثیر می‌گذارند. برخلاف مدل‌های حیوانی، ارگانوئیدها را می‌توان رشد داد تا شرایط ژنتیکی یک بیماری رایج را منعکس کند یا حتی به‌عنوان «آواتار» عمل کند که بافت عضوی از یک بیمار خاص را تقلید می‌کند.

Helmrath می‌گوید: «این یافته‌ها کاربردهای بالقوه گسترده‌ای دارد، نه فقط برای ارگانوئیدهای روده، بلکه برای همه اندام‌هایی که تحت تأثیر بیماری‌های ناشی از سیستم ایمنی قرار می‌گیرند».

در درازمدت، دانشمندان امیدوارند موفقیت خود را در موش‌هایی با میزبان‌های حیوانی بزرگ‌تری که می‌توانند حجم بیشتری از بافت ارگانوئید انسانی تولید کنند، تکرار کنند. در صورت موفقیت‌آمیز بودن، بافت‌های عضوی که در آزمایشگاه شروع شده‌اند، در نهایت ممکن است به عنوان تکه‌های زنده ای عمل کنند که می‌توانند به اندام‌های آسیب‌دیده کمک کنند تا قبل از اینکه افراد نیاز به پیوند کامل اندام داشته باشند، خود را بهبود بخشند.